Рекомендувати документи

цукровий

Патофізіологія цукрового діабету, метаболічного синдрому та гіпоглікемії

Проф. Д-р Джула Сабо, завідувач кафедри, професор

Фізіологія та біохімія Секреція інсуліну пригнічує вироблення глюкози в печінці

Збільшує периферичне засвоєння глюкози

М'язи - (використовує pr80% глюкози після їжі)

Цукровий діабет ● Цукровий діабет - це хронічне метаболічне захворювання, яке характеризується: ○ Зниженням секреції інсуліну та/або дії інсуліну та, як наслідок, гіперглікемією ○ Аномальним метаболізмом жирів та білків ○ Розвитком хронічних ускладнень ■ Особливо очей, нирок, нервів, серця та судин ■ Види хронічних ускладнень: □ Мікросудинні ускладнення □ Макросудинні ускладнення □ Кетоацидоз та кома: діабетичний кетоацидоз та некетотична гіперосмолярна кома □ Гіпоглікемія 3

Цукровий діабет (2003-2025) 2003

80 60 40 20 0 Африка

Атлас діабету 2-е видання (2003) IDF

6. Провідна ниркова недостатність

Тривалість життя ↓ 5 - 10 років

Пошкодження нервів у 60% - 70% пацієнтів

Серцево-судинні захворювання ↑ 2x - 4x

Цукровий діабет викликає більшість ниркової недостатності та сліпоти, а також більшість нетравматичних ампутацій.

Діагностичні критерії ● Цукровий діабет враховується, якщо concentration Концентрація глюкози, виміряна в будь-який момент часу> 11,1 ммоль/л ○ Глюкоза в плазмі натще (глюкоза в плазмі натще - FPG)> 7,0 ммоль/л ■ Голод: відсутність калорій за 8 годин до тестовий запис

Levels Рівень глюкози в плазмі після перорального тесту на толерантність до глюкози (75 г) (OGTT) (2h-PG)> 11,1 ммоль/л

● Підтвердження тестування необхідне у всіх випадках

Аномальна глюкоза в плазмі натще

Пероральний переносимий рівень глюкози (75 г глюкози) 2 години глюкози в плазмі

Цукровий діабет 7,0 ммоль/л

Аномальна глюкоза натще

11,1 ммоль/л Аномальна толерантність до глюкози

5,6 ммоль/л Звичайна

7,8 ммоль/л Звичайна

Аномальна кількість глюкози в крові натще (IFG) та аномальна толерантність до глюкози (IGT) ● Перехід між нормальним метаболізмом глюкози та цукровим діабетом ■ Пов’язаний з розвитком метаболічного/метаболічного синдрому (синдром X або синдром резистентності до інсуліну) ■ Фактори ризику цукрового діабету та в розвиток серцево-судинних захворювань (кардіо-діабетологія)

○ Підвищення рівня глюкози в крові натще (IFG) - якщо рівень цукру в крові> = 5,6 ммоль/л, але 80%) • Підвищує експресію транспортера глюкози та функцію глюкокінази • Збільшує транскрипцію генів інсуліну та синтез інсуліну Неактивний GLP-1 (GLP-19 -36) 40

↑ вироблення ß-клітинного інсуліну залежно від глюкози (GLP-1, GIP)

Периферійне споживання глюкози збільшено

Прийом їжі Вивільнення гормонів інкретину Активний інгібітор GLP-1 та GIP DPP-4

Неактивні GLP-1 та GIP

Ss-клітина інсуліну Ефективніша регуляція рівня цукру в крові

↓ глюкозозалежне вироблення α-клітинного глюкагону (GLP-1)

Зниження вироблення печінкової глюкози

При цукровому діабеті 2 типу розвивається фізіологічний стан, який сприяє розвитку гіперглікемії: кількість бета-клітин зменшується, продукція інсуліну зменшується, а рівень глюкагону збільшується.

Інсулінорезистентність ↓ Поглинання глюкози

Інсулінорезистентність ↑ Виробництво глюкози в печінці Гіперглікемія ЛПНЩ ↑ NASH

Надмірне відкладення жиру в м’язах/підшлунковій залозі Внутрішньоклітинний вміст ліпідів краще корелює з резистентністю до інсуліну, ніж ІМТ із співвідношенням талії тазостегнового суглоба та загальним жиром. Окислення жиру в м’язах зменшується.

Набуті фактори • Ожиріння • Малорухливий спосіб життя • Старіння тощо

Гіперінсулінемія Компенсована інсулінорезистентність Нормальна толерантність до глюкози β-клітинна декомпенсація Аномальна толерантність до глюкози Генетичні фактори

Глюкоза та/або ліпотоксичність

Токсичність глюкози ↑ Голод ↓ Секреція інсуліну

вироблення печінкової глюкози

Підвищення рівня глюкози після їжі Прогресуюча спіраль гіперглікемії: перевиробництво глюкози в печінці, що не всмоктується м’язами, та аномальна секреція панкреатичного інсуліну

● Глюкозна токсичність csökken Зниження активності GLUT-4 ■ Зниження транспорту глюкози, коли концентрація глюкози в ЕС висока □ Інсулінозалежний спосіб або внаслідок ефекту маси глюкози

○ Гексозамін (глюкоза → глюкозамін-6-Р) через посилений метаболічний шлях ■ Погіршує зв'язування інсуліну з рецептором та транспорт глюкози (знижує рівень АТФ)

● На ранній фазі діабету секреція інсуліну ↑, м’язи окислюють жир → накопичення жиру → розвивається резистентність до інсуліну (зниження здатності до спалювання жиру) ● На пізній фазі ↓ секреція інсуліну, ↑ FFA, ↑ ЛПНЩ ○ Інгібування карнітину в посилюється окислення мітохондрій ■ Механізм Рендла

○ Інсулінорезистентність ще більше посилюється 45

↑ Ліполіз ↑ МФА

↑ Окислення FFA ↓ Секреція інсуліну

Uti утилізація глюкози Гіперглікемія 46

Тригліцериди транспортуються в циркуляції ЛПНЩ. У циркуляції ефір холестерину з ЛПВЩ поглинається ЛПНЩ, а тригліцерид з ЛПНЩ займає місце ефіру холестерину в ЛПВЩ. У щойно сформованому ЛПНЩ згаданий механізм має місце між ЛПНЩ і ЛПНЩ. ЛПНЩ утворює дрібні, щільні, ЛПНЩ. Рівні тригліцеридів зростають внаслідок посиленого переносу тригліцеридів. Після виходу ефіру холестерину ЛПВЩ деградується і виводиться нирками, тому рівень ЛПВЩ буде низьким

● Порушення ліпідного обміну ○ Підвищений вміст жирних кислот і вміст гормону ○ Надмірне відкладення жиру в м’язах/підшлунковій залозі ■ Відкладення м’язового жиру більш тісно пов’язане з резистентністю до інсуліну, ніж з ІМТ, співвідношенням тазостегнового суглоба та тазостегнового суглоба, а загальний жир окислює жир із субнормально низькою активністю

● Ліпідна токсичність (довголанцюговий жирний ацил-КоА) ○ Зниження експресії гена GLUT-4 ○ Зменшення передачі інсулінового сигналу (GLUT-4 ↓) ○ Зниження споживання опосередкованого інсуліном глюкози ○ Інгібування гексокінази (Зниження синтезу глікогену) ○ НАДН із метаболізму сприяє глюконеогенез ○ Гіпотеза Рендла: окислення жиру погіршує метаболізм глюкози

Інсулінорезистентність, дисфункція β-клітин та гіперглікемія при цукровому діабеті 2 типу β-клітина підшлункової залози

Інсулінорезистентність 3. Підвищений ліполіз

↑ Плазма NEFA Зниження вироблення інсуліну Низький рівень інсуліну в плазмі крові 1. Збільшення вироблення печінкової глюкози

2. Зниження транспорту глюкози та зменшення експресії GLUT-4

[Зрілі адипоцити: чутливі до інсуліну, оптимально зберігають жир і виділяють адипонектин, який підвищує чутливість до інсуліну та має протизапальну дію]

Підвищений вісцеральний жир Диференціація преадипоцитів на зрілі адипоцити є недостатньою

↑ IL1, IL6, TNF-α, FFA PAI-1, RAS, лептин, резистин ↓ Адипонектин

Цитокіни - субстрати, гормони

Ендотеліальна дисфункція Запалення Інсулінорезистентність

Гіперглікемія Гіпертонія Дисліпідемія 51

Гени та середовище Островна недостатність підшлункової залози Інсулінорезистентність м’язи, жир, печінка

Аномальне зондування глюкози

(відсутність придушення глюкагону)

Недостатня компенсація резистентності до інсуліну (неадекватна секреція)

Аномальна толерантність до глюкози при цукровому діабеті 2 типу 52

Тригери • Гени резистентності до інсуліну • Гени, що відповідають за секрецію інсуліну • Гени ожиріння

Фактори прогресу • Ожиріння • Харчування (дієта)/токсини навколишнього середовища • Активність/вік

Декомпенсація β-клітин Гіперинсулінемія та легка гіперглікемія Підвищена секреція інсуліну: гіперінсулінемія Інсулінорезистентність 53

Курс цукрового діабету 2 типу Глюкоза (ммоль/л)

Відносна функція ß-клітин (%)

200 150 100 50 0

Рівень інсуліну Ризик розвитку діабету

Метаболічний синдром Ожиріння IGT

Мікроваскулярні ураження -10

Адаптовано з ОСНОВИ ЦУКРОВОГО ЦУКРОВОГО ЦУКРУ 2-го типу. Міннеаполіс, Міннесота: Міжнародний центр діабету; 2000 рік.

Розвиток цукрового діабету 2 типу

Інсулінорезистентність демонструвалась роками до розвитку цукрового діабету 2 типу. Бета-клітини спочатку компенсують резистентність до інсуліну, а рівень глюкози в сироватці залишається в межах норми. Окислювальна здатність м’язового жиру погіршується, накопичення жиру збільшується в периферичних чутливих до інсуліну тканинах → інсулінорезистентність ↑. Коли розвивається декомпенсація бета-клітин, а секреція інсуліну зменшується, відбувається підвищення рівня глюкози після їжі. Це супроводжується збільшенням рівня голоду глюкози. Збільшення концентрації глюкози в сироватці крові ще більше погіршує секрецію інсуліну та дію інсуліну (токсичність глюкози). 55

Цукровий діабет Гіперглікемія

Надмірна кількість FFA

Окислювальний стрес Активація протеїнкінази С

Оксид азоту ↓ Оксид азоту ↓ ↑ Активація NF-κB ↑ Ендотелін-1 Ангіотензин-II ↑ Ангіотензин-II ↑ ↑ Активатор білок-1 Вазоконстрикція Запалення Гіпертонія Хемокін, вивільнення гладких м’язів цитокінів судин, Адгест росту клітинних клітин

↓ Оксид азоту ↓ Простациклін ↑ PAI-1 ↑ Тканинний фактор Тромбоз Гіперкогуляція Активація тромбоцитів Знижений фібриноліз 56

IGT Гіпертонія Інсулінорезистентність Гіперинсулінемія Високий рівень холестерину ЛПНЩ, високий рівень тригліцеридів та низький рівень холестерину ЛПВЩ Абдомінальне ожиріння Мікроальбумінурія Гіперкоагуляція 57

Судинні ускладнення при цукровому діабеті Макросудинні ускладнення

Мозок (цереброваскулярна хвороба) Транзиторна ішемічна атака Цереброваскулярна катастрофа Когнітивні порушення Серцеві (ішемічна хвороба серця) Гострий коронарний синдром Застійна серцева недостатність

Кінцівки (периферичні судинні захворювання) Виразка Гангрена ампутація

Очна ретинопатія Cataracta Glaucoma

Ниркова (нефропатія) мікроальбумінурія → макроальбумінурія → ниркова недостатність

Нерви (нейропатія) Периферійні автономні 58

Мікроваскулярні ускладнення ● Діабетична ретинопатія

○ Найпоширенішою причиною сліпоти до 65 років є цукровий діабет ■ Форми діабетичної ретинопатії

□ Фонова або непроліферативна ретинопатія □ Проліферативна ретинопатія

○ Потовщення базальної мембрани клубочка, гломерулосклероз ○ Найпоширеніша причина ниркової кінцевої стадії

○ Цукровий діабет є найпоширенішою причиною нетравматичних ампутацій ■ Дистальна симетрична полінейропатія ■ Мононейропатія (периферичні, мозкові нерви) ■ Вегетативна нейропатія

Діабетична ретинопатія ● Фонова або непроліферативна ретинопатія - найраніша стадія ретинопатії ○ Мікроаневризми ○ Внутрішньо сітківковий крововилив ○ Макулярний набряк

● Проліферативна ретинопатія - ретиніт проліферанс ○ Найважча - може спричинити втрату зору ■ Відшарування сітківки, кровотеча з сітківки

Неоваскуляризація - кровоносні судини можуть переростати в склоподібне тіло

Діабетична нефропатія ● Наявність цукрового діабету> 20 років - клінічно доведена нефропатія ● Мікроальбумінурія є першою ознакою нефропатії (30-300 мг альбуміну/24 години) ○ Блокатори АПФ та ангіотензинових рецепторів можуть запобігти

● Явна нефропатія - виведення альбуміну> 300 мг/24 год. ○ Зазвичай гіпертонія

● Може погіршити розвиток та прогресування діабетичної ниркової недостатності ○ Гіпертонія ■ Систола> 135 мм рт.ст., діастола> 85 мм рт. Ст.

Disorders Порушення сечового міхура: призводить до гідронефрозу та інфекцій ○ Інші інфекції та перешкоди сечовивідних шляхів ○ Прийом нефротоксичних препаратів ■ НПЗЗ, хронічний знеболюючий ефект, радіоконтрастні засоби

● Діабетична нефропатія ○ І стадія

■ Гіперфільтрація - гіпертрофія нирок, збільшення ШКФ на 20-50%

○ II. етап (3-5 років)

■ Нормальна альбумінурія, потовщення GBM, нормальна ШКФ

○ III. етап (6-15 років)

■ Мікроальбумінурія - початкова неффопатія, мезангіальне накопичення, зниження ШКФ

○ IV. етап (15-25 років)

■ Гіпофільтрація - нефропатія, зниження ШКФ (10 мл/хв/рік), протеїнурія, підвищення рівня креатиніну, гіпертонія

○ V етап (25-35 років)

■ Нирка на кінцевій стадії (ШКФ 340 мОсм) ○ Сильна дегідратація (середня втрата рідини 9 літрів)

● Виникають вогнищеві неврологічні ознаки (можуть імітувати цереброваскулярну катастрофу: гемісенсорний дефіцит, геміпарез, афазія, судоми) ● Легка плутанина, млявість 92

Чим некетотична гіперосмолярна кома відрізняється від діабетичного кетоацидозу? ● Важливі патофізіологічні особливості при некетотичній гіперосмолярній комі ○ Пацієнти - люди похилого віку: 60 років і старше ○ Тривалий некомпенсований осмотичний діурез передує його розвитку volume Більше виснаження об’єму ○ Ацидемія (рН> 7,3) та легша м’якість ○ Більша смертність 30-50%, насамперед через судинні причини або інфекції ○ Зустрічається при цукровому діабеті 2 типу ■ Часто у легкій або невизнаній формі

Цукровий діабет 95

Довготривалий лабораторний моніторинг цукрового діабету Гемоглобін A1c (HbA1c) • Неферментативне глікозилювання ланцюга гемоглобіну α • Виражається у відсотках від загального гемоглобіну (норма 4-6%) • Надає інформацію про рівень глюкози в крові за останні 2 3 місяці. На гострий прийом їжі не впливає • Переваги визначення HbA1c • Об’єктивно відображає терапію та метаболізм глюкози у пацієнта • Не піддається маніпуляціям у короткостроковій перспективі

Незворотно (через тижні)

Оборотна (у тижнях) база Шиффа

Продукт Amadori, наприклад, HbA1c

Кінцевий продукт глікозилювання, наприклад базальна мембрана 96