Діагностика та лікування метилмалонової ацидурії: про випадок.

лікування

Антонієта Махфуд 1, Кармен Л. Домінгес 1, Аналі Перес 2, Кріштіану Ріццо 3, Бегонья Мерінеро 4 та Белен Перес 4 .

1 Центр біологічних наук та молекулярної медицини, Інститут перспективних досліджень (IDEA), 2 Столична поліклініка, Каракас, Венесуела, 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, Лабораторія Analisi, Sezione di Biochimica, Рим, Італія та 4 Автономний університет Мадрида, Діагностичний центр Хвороби метаболізму (CEDEM), Іспанія. Електронна адреса: [email protected]

Резюме. Метилмалонова ацидурія - це органічна, аутосомно-рецесивна ацидемія, спричинена дефіцитом метилмалоніл-КоА-мутази або дефектами біосинтезу кофактора аденозилкобаламіну. З ферментного дефекту виділяють дві форми: mut (o) без ферментної активності та mut (-) зі зниженою активністю. Його клінічна форма може варіювати від важкої форми новонародженості з ацидозом та смертю до хронічної прогресуючої форми. Далі описується випадок 4-річного хлопчика з дефіцитом мутази мут (-) метилмалоніл-КоА, який проявився гостро. Молекулярне дослідження гена MUT показало 2 мутації c.607G> A (G203R) та c.2080C> T (R694W), згодом підтверджені у батьків. Завдання цього звіту - підкреслити важливість вказівки на аналіз органічних кислот у сечі серед досліджень першого ряду у всіх дітей з клінічними проявами гострих та тяжкохворих без визначеної етіології. З іншого боку, бажано підкреслити, що своєчасний і остаточний діагноз є важливим, оскільки він дозволяє розпочати конкретне лікування, досягти сприятливого розвитку та запобігти наслідкам.

Ключові слова: метилмалонова ацидурія, органічні кислоти, дефіцит метилмалонілової коА-мутази.

Діагностика та лікування метилмалонової ацидурії: повідомлення про випадок.

Анотація. Метилмалонова ацидурія - це органічна ацидемія, успадкована як аутосомно-рецесивна ознака, спричинена дефіцитом мутази метилмалоніл-КоА або дефектами біосинтезу кофактора аденозилкобаламіну. Що стосується ферментативного дефекту, то існує дві форми: mut (o) без виявленої ферментативної активності та mut (-) зі зниженою активністю. Його клінічна форма може варіюватися від важкої форми новонародженості з ацидозом та смертю до прогресуючої хронічної форми. Тут ми описуємо випадок чотирирічного хлопчика з діагнозом дефіциту мутази метилмалоніл-CoA типу mut (-) з гострим передлежанням. Молекулярний аналіз гена MUT виявив дві мутації c.607G> A (G203R) та c.2080C> T (R694W), згодом підтверджені у батьків. Мета цього звіту - підкреслити важливість включення аналізу органічної кислоти в сечу серед перших іспитів у дітей з гострою та тяжкою хворобою з невизначеною етіологією. Остаточний діагноз важливий, оскільки він може дозволити конкретне лікування та сприятливий розвиток, щоб запобігти продовженню.

Ключові слова: метилмалонова ацидурія, органічні кислоти, дефіцит мутази метилмалоніл-КоА.

Отримано: 02.02.2006. Прийнято: 28.06.2006.

Метилмалонова ацидурія (АМ) (OMIM 251000) - відносно рідкісна вроджена помилка метаболізму, що характеризується накопиченням метилмалонової кислоти у фізіологічних рідинах. Це обумовлено дефіцитом мітохондріального ферменту метилмалоніл-КоА-мутази (МКМ), який втручається в катаболізм амінокислот валін, ізолейцин, треонін та метіонін; або дефектами біосинтезу його коденофактора аденозилкобаламіну (AdoCbl). Описано дві форми дефіциту МКМ: mut (o) з невизначуваною ферментативною активністю та mut (-) зі зниженою активністю та відповідь in vitro на гідроксикобаламін. Хвороба має аутосомно-рецесивне успадкування, зустрічається у 1 із 50 000 до 80 000 новонароджених. Ген мутази був клонований і розміщений у хромосомі 6 p12-p21.2 (1-3).

На сьогоднішній день виявлено та охарактеризовано численні патогенні мутації (4, 5), а деякі з них пов'язані з муто (-) фенотипом; більшість з яких розташовані на карбоксильному кінцевому кінці білка, який відповідає за зв'язування з кобаламіном (4-7).

Його клінічна форма може варіювати від важкої неонатальної форми з ацидозом та смертю до хронічної прогресуючої форми. Важка форма новонароджених клінічно характеризується відмовою від їжі, блювотою, зневодненням і прогресуючим погіршенням свідомості аж до коми; ці симптоми часто трактуються як неонатальний сепсис (1, 2). Пізня інтермітуюча форма проявляється через 12 місяців з періодичними гострими епізодами, викликаними інфекційною картиною або після рясного споживання білка, і вона проявляється сонливістю, блювотою, анорексією, гіпотонією та атаксією, крім того, повідомляється про затримку пондо. -природний та психомоторний. При хронічній прогресуючій формі описуються стійка анорексія, затримка росту, остеопороз, гіпотонія, судоми та уповільнений розвиток нервово-рухового розвитку. Лабораторні дослідження свідчать про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію, панцитопенію, гіпоглікемію, гіперамонемію, гіперлактацидемію, гіпергліцинемію та кетоацидоз (1, 2, 8-10).

Діагноз ставлять шляхом визначення органічних кислот у сечі та ацилкарнітинів у крові, що аналізуються за допомогою газової хроматографії-мас-спектрометрії (GC-MS) та тандемної мас-спектрометрії відповідно. У сечі підвищений вміст метилмалонової, 3-гідроксипропіонової та метиллимонної кислот, а в крові - пропіонілкарнітину, а в деяких випадках і метилмалонілкарнітину. Підтвердження діагнозу проводиться шляхом визначення ферментативної активності та молекулярного аналізу гена MUT (1, 4, 5).

Лікування АМ засноване на запобіганні утворенню та зменшенню концентрації накопичених метаболітів. З цією метою споживання білка слід обмежити та доповнити попередниками без амінокислот з розгалуженою ланцюгом (1, 9). Крім того, L-карнітин слід вводити в дозі 100 мг/кг/добу, а вітамін В12 - від 1 до 2 мг/добу. З іншого боку, кишкова бактеріальна флора може виробляти велику кількість пропіонової кислоти, прямого попередника метилмалонової кислоти (АММ), саме тому дезактивація Метронідазолом при дозі 20 мг/кг/день протягом 10-15 днів щомісяця, являє собою терапевтичний варіант (1, 8, 9).

Завдання цієї презентації - описати клінічну історію хворого, діагноз якого був поставлений перед першим гострим кризом, під час якого було проведено адекватне інтенсивне лікування, яке дозволило стабілізувати дитину, яка також слідувала сучасним терапевтичним рекомендацій, представив тілобудову, руховий та когнітивний розвиток відповідно до.

Дитина отримує гіпопротеїнову дієту (0,5-1 г/кг/добу), доповнену вітаміном В12 у формі ціанокобаламіну 2 мг/добу, перорально розділеною на два прийоми та карнітином 1 грам щодня (5 куб.см перорально кожні 12 годин). Протягом двох років він залишався вільним від нових метаболічних криз, з антропометричним, руховим та когнітивним розвитком відповідно до свого віку. В даний час він не має ниркових або неврологічних ускладнень.

Метималонова ацидурія (АМ) становить гетерогенну групу вроджених помилок метаболізму, що виникає внаслідок дефекту мітохондріального апоферменту метилмалоніл-кота мутази (MCM) або внутрішньоклітинної переробки кобаламіну (Cbl), що веде до синтезу аденозилкобаламіну (AdoCbl), MCM кофактор, що призводить до накопичення ММА в сечі та інших рідинах (1, 9).

Так само, як можна побачити гетерогенну етіологію, клінічна картина цих пацієнтів схожа, як правило, у ранньому дитинстві, з періодичною блювотою, гепатомегалією, дихальним дистрессом, м’язовою гіпотонією та прогресуючими змінами свідомості аж до коми та смерті. Важкі кетоацидози, гіпо-, нормо- або гіпергліцинемія, нейтропенія та гіперамонемія - це найбільш часто описувані лабораторні відхилення. У пацієнта, який є предметом цього звіту, виступ був гострим, викликаним картиною блювоти, що призвела до сильної дегідратації та погіршення неврологічного стану до коми, зі змінами в лабораторних дослідженнях, подібними до тих, що повідомляються в літературі (1, 8, 9). З іншого боку, важливо підкреслити, що ця гостра декомпенсація пацієнта без видимих ​​причин викликала підозру вродженої помилки метаболізму, для якої аналіз органічних кислот був вказаний у початковому плані дослідження, що дозволило раннє діагностування та застосування специфічних заходів лікування зі сприятливим розвитком.

Генотип пацієнта (G203R/R694W) відповідає точковим мутаціям, про які вже повідомлялося, які викликають зміну амінокислот у білку MCM. Мутація G203R, де амінокислота гліцин (G) замінюється аргініном (R), знаходиться в екзоні 3 і була описана у гомозиготних пацієнтів з мут (о) фенотипом (5); в той час як мутація R694W, де відбувається зміна амінокислоти аргініну (R) для триптофану (W), розташованої в домені зв'язування кобаламіну (6), класифікується як мутація mut (-) і зазвичай пов'язана з фенотипами менш важке захворювання (7).

В даний час багато дітей переживають гострі напади, але важливі довгострокові ускладнення, серед яких: поганий харчовий статус із порушенням росту, остеопороз, хронічна анемія та гіпотонія. Усі пацієнти мають ризик розвитку кардіоміопатії та панкреатиту невідомого походження (10). Крім того, у деяких пацієнтів розвивається прогресуюча ниркова недостатність у підлітковому або ранньому дорослому віці, а також гостра або хронічна ураженість базальних гангліїв, що призводить до порушень руху, таких як хореоатетоз, дистонія, квадрипарез та гіпотонія (10-15). Крім того, були описані нейропатія, міопатія та атрофія зорового нерва (8). Спостереження за пацієнтом протягом 2 років за допомогою мультидисциплінарної групи не виявило неврологічних, ниркових та інших уражень.

В останні роки поглиблення знань про клінічні та параклінічні прояви вроджених помилок метаболізму, а також поява нових аналітичних методів дозволили дослідникам та клініцистам ставити більш ранні діагнози цих захворювань, а управління, засноване на кращому терапевтичні варіанти, запобігаючи ускладненням і тим самим пропонуючи пацієнтам кращий прогноз і, отже, кращу якість життя.

На основі повідомлення про цей висновок зроблено висновок, що: враховуючи високу частоту органічних ацидурій у важкохворих дітей, включення аналізу органічної кислоти до обстежень першого ряду є виправданим у діагностичному плані всіх пацієнтів, яким він представлений з гострою та важкою клінічною картиною та/або коматозним станом невизначеної етіології. Рання діагностика дозволяє встановити специфічне лікування, яке сприятиме доброму розвитку пацієнта, а остаточний діагноз (ферментативний, молекулярний), дозволить запропонувати генетичне консультування подружжю та пренатальну діагностику для наступних вагітностей.

Автори дякують Танії Родрігес та Даніелю Родрігесу за визначення органічних кислот, Катіуску Араухо та Ізабель Аріас за аналіз амінокислот та цистину-гомоцистину; доктору Марісель Де Лукка та ліцензіаті Ліліані Касіке за проведення ДНК-екстракції. та д-р Хорхе Віллегас, який розпочав програму вивчення вроджених помилок метаболізму та скринінгу новонароджених у Венесуелі, і завдяки своєму досвіду та підтримці співпрацював у навчанні фахівців у цій галузі. Ми також вдячні за фінансування, надане Фондом Рамон Аресес.

1. Scriver CH, Beaudet MD, Sly W, Valle D, Childs B, Kinzler K, Vogelstein B. Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби. Т. II. Частина 9. Порушення метаболізму пропіонату та метилмалонату. Редакція McGraw-Hill, Нью-Йорк, 8-е видання 2001, 2165-2194. [Посилання]

2. Коломбо М, Корнехо М, Райман Е. Вроджені помилки метаболізму. Оновлене друге видання. 2003. Редакційна Університет. Розділ 3. с. 92-98. [Посилання]

3. Віллард Х.Ф., Розенберг Л.Є. Спадкові недоліки активності мутази CoA метилмалонілу CoA: зменшує спорідненість мутантного апоферменту до аденозилкобаламіну. Biochem Biophys Res Commun 1977; 78: 927-934. [Посилання]

4. Martinez MA, Rincon A, Desviat LR, Merinero B, Ugarte M, Perez B. Генетичний аналіз трьох генів, що викликають ізольовану метилмалонову ацидемію: ідентифікація 21 нового алельного варіанту. Mol Genet Metab 2005; 84: 317-325. [Посилання]

5. Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, Callebaut I, KosKas T, Porquet D, Elion J. Молекулярні основи дефекту апоферменту мутази метилмалонілу CoA у 40 європейських пацієнтів, які страждають від mut (o) та mut (-) форм метилмалонової ацидемії: ідентифікація 29 нових мутацій гена MUT. Hum Mutat 2005; 25: 167-176. [Посилання]

6. Кран А.М., Ледлі Ф.Д. Скупчення мутацій мутази метилмалонілу CoA асоціюється з мут-метилмалоновою ацидемією. Am J Hum Genet 1994; 55: 42-50. [Посилання]

7. Janata J, Kogekar N, Fenton W. Експресія та кінетична характеристика мутази метилмалоніл-CoA у пацієнтів з мут-фенотипом: докази природного інтераллельного доповнення. Hum Mol Genet 1997; 6: 1457-1464. [Посилання]

8. Де Баулні Х.О., Бенуа Ж.Ф., Рігал О, Туаті Г., Раб'є Д, Саудубре Ж. Метилмалонова та пропіонова ацидемії: лікування та результат. J Inherit Metab Dis 2005; 28: 415-423. [Посилання]

9. Horster F, Hoffmann GF. Патологія, діагностика та лікування метилмалонової ацидурії - останні досягнення та нові проблеми. Педіатр Нефрол 2004; 19: 1071-1074. [Посилання]

10. Леонард СП. Управління та результати пропіонової та метилмалонової ацидемії. J. Inherit Metab Dis 1995; 18: 430-434. [Посилання]

11. Baumgartner ER, Viardot C. Довготривале спостереження за 77 пацієнтами з ізольованою метилмалоновою ацидемією. J Успадковувати Dis. дев'ятнадцять дев'яносто п'ять; 18: 138-142. [Посилання]

12. Al-Essa M, Bakheet S, Patay Z, Al Shamsan L, Al-Sonbul A, Al-Watban J, Powe J, Ozand PT. Фторо-2-дезоксиглюкоза (18 FDG) ПЕТ-сканування мозку при корекції пропіонової ацидемії та МРТ. Brain Dev 1999; 21: 312-317. [Посилання]

13. Burlina AP, Manara R, Calderone M, Catuogno S, Burlina AB. Дифузійно-зважена візуалізація при оцінці неврологічних пошкоджень у пацієнтів з метилмалоновою ацидурією. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 417-422. [Посилання]

14. Nicolaides P, Leonard JV, Surtees RAH. Неврологічний результат метилмалонової ацидемії. Arch Dis Child 1998; 78: 508-512. [Посилання]

15. Nyhan WL, Bay C, Beyer E, Mazi M. Неврологічна неметаболічна презентація пропіонової ацидемії. Arch Neurol 1999; 56: 1143-1147. [Посилання]

16. Shevell M, Matiaszuk N, Ledley FD, Rosenblatt DS. Змінюються неврологічні фенотипи серед mut 0 і mut ? пацієнти з дефіцитом мутази метилмалонілу Co A. Am J Med Genet 1993; 45: 619-624. [Посилання]