естроген

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • результат
  • Повторний стрес по-різному впливає на поведінку, залежну від ПФУ, та глутаматергічну передачу ПФК у молодих жінок порівняно з чоловіками.
  • Естроген захищає від шкідливого впливу повторюваного стресу у жінок
  • Естроген запобігає стресові розлади у чоловіків
  • ERα опосередковує захисний ефект естрогену проти повторного стресу
  • Фермент естроген синтаза ароматаза має вирішальне значення для статевих диморфних ефектів повторного стресу.
  • обговорення
  • Додаткова інформація
  • Файли PDF
  • Додаткові зображення
  • Документи Word
  • Додаткові легенди зображення

предметів

  • Когнітивна нейронаука
  • гормони
  • Навчання та пам’ять
  • нейромедіатори

реферат

Відомо, що кортикостероїдні гормони стресу служать важливим регулятором когнітивних та емоційних процесів. 1, 2, 3 Стрес може бути шкідливим або корисним залежно від часу та інтенсивності стресових факторів та індивідуальних реакцій: наприклад, короткочасні (гострі) стресові фактори зазвичай викликають адаптаційні зміни, тоді як тривалі (хронічні) стреси часто призводять до дезадаптивні ефекти. Однак ця модель реакції на стрес, здається, стосується лише чоловіків. Дослідження з використанням самок гризунів зробили різні висновки щодо впливу хронічного стресу на функцію центральної нервової системи. 4 Наприклад, у самців щурів обмеження напруги (RS; 6 год на день, 21 день) погіршує ефективність виконання різноманітних завдань просторової пам’яті, включаючи променевий лабіринт, 5 розташування об’єктів, 6, 7 Y-лабіринт 8 та воду лабіринт, 9, і нематеріальна пам'ять розпізнавання. 6, 7 І навпаки, жінки, що зазнали тієї самої парадигми стресу, виявляють підвищене пізнання та пам’ять майже у всіх цих ролях. 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Ці дослідження на тваринах показують, що чоловіки значно схильні до хронічного стресу, принаймні з точки зору розміреної когнітивної поведінки, тоді як жінки набагато витриваліші. 16

Механізми гендерних відмінностей у нейрокогнітивній реакції на хронічний стрес в основному невідомі. Оскільки рівень естрогену різниться у чоловіків і жінок, і естроген має нейропротекторні властивості у багатьох нервових системах in vitro та in vivo, включаючи ті, що беруть участь у когнітивних функціях, можливо, інтерактивні ефекти цього гормонального залози з гормонами стресу можуть бути важливими. 19 Доставка химерного рецептора, який блокує транслокацію глюкокортикоїдних рецепторів (GR) і перетворює глюкокортикоїдний сигнал в геномний ефект рецептора естрогену (ER), значно зменшує ураження гіпокампа після неврологічних пошкоджень. Далі нові дані свідчать про те, що естрадіол може вироблятися в мозку і що, крім ядра, він може діяти на синапси, змінюючи нейрональну збудливість, синаптичну передачу та пластичність. 21, 22

результат

Повторний стрес по-різному впливає на поведінку, залежну від ПФУ, та глутаматергічну передачу ПФК у молодих жінок порівняно з чоловіками.

Для порівняння впливу періодичного стресу на когнітивні функції у молодих жінок та чоловіків щурів (4 тижні, підлітки-підлітки) піддавали ролі TORM, когнітивного процесу, опосередкованого медіальним ПФК. 32, 37 Тварин піддавали 7 днів РС (2 години на день) та обстежували через 24 години після закінчення стресу. У чоловіків контрольні групи витрачали набагато більше часу на дослідження нового (менш недавнього) об’єкта в тестовому дослідженні (найновіший об’єкт відомий: 6, 0 ± 0, 4 с; новий об’єкт: 14, 4 ± 3, 2 с, n = 6, P 0, 05). У жінок як контрольна, так і стресова групи витрачали набагато більше часу на дослідження нового об’єкта в тестовому дослідженні (контроль - найновіший об’єкт відомий: 6, 0 ± 1, 1 с; новий об’єкт: 15, 0 ± 2, 4 с, n = 5, Р 0, 05). Загальний час обстеження у двох фазах зразка та подальший тест не змінився у контрольних та стресових тварин обох статей (додатковий малюнок S1A).

Повторний стрес по-різному впливає на когнітивну пам’ять та передачу глутаматергічного ПФУ у самців та жінок-щурів. a ) Гістограми (середнє значення ± sem), що відображають коефіцієнт дискримінації (DR) завдань TORM у контрольних або репресованих самок або ретресованих самок щурів (7-денний ліміт, РС). ** P 32 Таким чином, ми порівняли опосередковані AMPAR та NMDAR синаптичні струми (EPSC) у пірамідальних нейронах PFC у чоловіків проти жінок, які зазнали 7-денної РС (2 години на день). Як показано на малюнках 1b та ​​c, амплітуда індукованого AMPAR-EPSC значно знижується у стресованих самців щурів (F 3, 47 = 19, 9, P 0,05). Подібним чином, значне пошкодження, спричинене NMDAR-EPSC, було виявлено у стресових самців щурів (F 3, 53 = 16, 0, P 0,05). Крім того, мініатюрний EPSC (mEPSC), синаптична відповідь, яка є результатом кількісного вивільнення окремих глутаматних везикул, значно зменшився у зрізів чоловічої статі ПФК після багаторазового стресу, але був неушкодженим у самок, що перебувають у стресі (рис. ) 37 = 8, 2, P 0, 05).

Оскільки кількість рецепторів глутамату на синаптичній мембрані могла визначити силу глутаматергічної передачі, ми провели експерименти з поверхневого біотинілювання та вестерн-блот, щоб визначити поверхневі та загальні рівні субодиниць AMPAR та NMDAR у зрізах PFC від чоловіків проти жінок до повторних РС. Рівень поверхневих субодиниць AMPAR та NMDAR був значно знижений у чоловіків, що зазнали стресу (Рисунки 1f ag; поверхневий GluR1/2: зменшення на 58–61%; поверхневий NR1/2A/2B: зменшення на 55–62%, n = 4 пари, P 32, хоча повторний стрес не впливав на загальний рівень будь-яких субодиниць рецепторів глутамату у жінок, що перебувають у стресі (n = 4 пари). Загалом, ці дані свідчать про те, що повторюваний стрес помітно впливає на глутаматергічну передачу PFC та поверхневу експресію рецептора глутамату, з постраждалими чоловіками та жінками. пощаджені, що може пояснити сексуально диморфний ефект багаторазового стресу на когнітивну пам'ять.

Контрастні реакції на повторний стрес, які ми виявили, були отримані від щурів-підлітків. Щоб перевірити, чи впливають повторювані стреси на глутаматергічну систему ПФК і у дорослих щурів, ми піддавали дорослих самців (p75-85) самцям і самкам на тривалий РС (6 годин на день протягом 8-10 днів) та вивчали посередництво симпатичних струмів AMPAR. Як показано на додатковому малюнку S2A, амплітуда індукованого AMPAR-EPSC суттєво знижується у дорослих чоловіків зі стресом, але у дорослих жінок, що перебувають у стресі, не змінюється (F 3, 33 = 15, 4, P 0,05). Ці зміни схожі на ті, що спостерігаються у молодих чоловіків та жінок, які зазнали менш важкого перебігу РС (2 години на день протягом 5-7 днів).

Ми також провели біохімічні експерименти для вивчення загального та поверхневого рівнів субодиниць AMPAR та NMDAR у дорослих чоловіків та жінок, які зазнали тривалого перебігу РС. Як показано на Додатковому малюнку S2B, повторний стрес спричинив значне зменшення поверхневого запасу субодиниць AMPAR та NMDAR у дорослих чоловіків зі стресом (зменшення на 40-50%, n = 4 пари), але не у дорослих жінок у стресі (зменшення на 40 і після повторних MS RS досліджували пам'ять розпізнавання (2 (год на день, 7 днів). Тварин оглядали через 24 години після закінчення стресу. Як показано на малюнку 2а, жінки з ін'єкцією МКП, що зазнали багаторазового стресу, втрачали перевагу перед новим об'єктом у завданнях TORM (DR в маслі: 43, 9 ± 9, 9%, n = 7; DR в маслі + RS: 52, 9 ± 4, 2%, n = 5, DR в ICI: 37, 4 ± 9, 1%, n = 5, DR в ICI + RS: -6, 4 ± 3, 7%, n = 5, F 3, 21 = 10, 1, с

У жінок блокування ЕР виявляє спричинене стресом порушення когнітивної пам’яті та глутаматергічну передачу ПФК. a ) Гістограми (середнє значення ± sem), що показують DR для контрольних завдань TORM у порівнянні з жінками, що пережили стрес (7-денне обмеження, РС) з або без ін'єкції антагоніста ER ICI182 780 (0,05 мг кг -1, підшкірно)., * * P # P 0, 05).

Ми також виявили поверхневий та загальний рівні субодиниць AMPAR та NMDAR у розділах PFC у жінок, яким вводили ICI182 780 після повторних РС. Як показано на малюнках 2e та f, значне зниження було виявлено у жінок у стресі, яким вводили ICI182 780 (поверхневий GluR1/2: зниження на 41-51%; поверхневий NR1/2A/2B: зменшення на 48-57%, n = 5 пар, P

У чоловіків введення агоніста ЕР запобігає стресові когнітивні порушення та глутаматергічну передачу ПФК. a ) Гістограми (середнє значення ± sem), що показують DR для завдань TORM у контролі проти чоловіків з ретресом (7-денне обмеження, РС) з або без ін’єкції агоніста естрадіолу ER (0,1 мг кг -1, підшкірно). ** P # P # P 0, 05; масло: 13,9 ± 0,5 пА, 3,6 ± 0,5 Гц, n = 9; масло + RS: 9,9 ± 0,4 пА, 1,6 ± 0,2 Гц, n = 7, P 32, 39 мічені GFP нейрони, які також повинні експресувати ERα або ERβ shRNA, показали нормальну морфологічну структуру (рис. 4b). Як показано на малюнках 4c-e, повторний стрес спричинив значне зменшення регуляції амплітуди AMPAR-EPSC у самок щурів, яким вводили ERα shRNA, але без ін'єкції GFP, (зниження на 32-46%, n = 7-12 на групу, F 3, 175 = 36,0 для груп лікування, P 0,05, двостороння ANOVA). Припускає, що ERα опосередковує захисний ефект естрогену проти індукованого стресом зниження регуляції AMPAR у жіночих нейронах PFC у щурів.

Нокдаун ERa in vivo виявляє погіршення передачі глутаматергічного ПФК у самок щурів, спричинене стресом. a ) Репрезентативний аналіз вестерн-блот та кількісний аналіз у культурах кори, інфікованих лентивірусом ERα або ERβ shRNA. * Р 0,05, двостороння ANOVA; додаткове зображення). S3A) і не змінили поверхню або загальний рівень субодиниць GluR1 та NR1 (n = 3 пари; додаткова фігура S3B), подібну до тієї, що спостерігається у непошкоджених статевих залоз молодих жінок після стресу (рис. 1). Це свідчить про те, що це може мозок, що виробляється естрогеном, що впливає на синаптичні ефекти повторюваного стресу.

Фермент естроген синтаза ароматаза має вирішальне значення для статевих диморфних ефектів повторного стресу.

Щоб визначити роль ендогенного циркулюючого естрогену, а також можливу участь естрогену, що виробляється в нервових тканинах, ми використовували інгібітор ароматази формистан, який блокує синтез естрогену периферично та центрально. Форместан вводили жінкам (підшкірно 2 мг кг, 7 днів, починаючи за 1 годину до щоденного стресу), а нейрони ПФК досліджували після повторних РС (2 години на день, 7 днів). Як показано на малюнку 5а, повторний стрес спричинив значне зменшення кривих входу/виходу AMPAR-EPSC у самок щурів, яким вводили формистан (зниження на 40-50%, n = 11-13 на групу, F 1, 95 = 39, 5 для групи лікування, P

Фермент естрогенсинтаза ароматаза відповідає за статеві диморфні ефекти повторного стресу. a ) Узагальнені криві введення та виведення AMPAR-EPSC у контролі у порівнянні з неодноразово напруженими (ліміт на 7 днів, МС) жінками, яким вводили олію або інгібітор ароматази формистану (2 мг кг -1, підшкірно). Вставка: репрезентативні сліди EPSC. Шкала: 100 пА, 20 мс. * P # P # P -1, підшкірно). ** P # P 41, 42 Докази конвергенції свідчать про те, що жінки та чоловіки виявляють різні біохімічні, клітинні та поведінкові ефекти стресу. 4, 43, 44 Тут показано, що гендерні відмінності у відповідях на повторну стресову поведінку причинно пов'язані з різним впливом кортикостероїдних гормонів стресу на збудливу передачу PFC та експресію поверхні рецептора глутамату, які визначаються ендогенно генерованим естрогеном. Згубні наслідки повторюваного стресу виникають у жінок, коли блокується сигналізація естрогену, тоді як у чоловіків вони блокуються, коли активована сигналізація естрогену.

Встановлено, що статеві гормони модулюють адаптивну структурну та функціональну пластичність. Наприклад, стероїд яєчників естрадіол може збільшити щільність дендритних шипів та синапсів на пірамідних клітинах гіпокампа СА1 у самок щурів за допомогою механізму, що передбачає підвищену чутливість до опосередкованого NMDAR синаптичного входу. 57, 58 Оваріектомія зменшує синаптичні маркери в гіпокампі та PFC. 59, 60 Крім того, естроген також модулює функціональні заходи синаптичного зв’язку в мозку із зменшенням тривалої індукції потенціювання в гіпокампі яєєректомізованих тварин та полегшенням тривалого посилення лікування естрадіолом. 61, 62 Активація ERβ збільшує ключові синаптичні білки, посилює довготривалу потенцію гіпокампа, збільшує дендритне розгалуження та щільність хребта та покращує пізнання, залежне від гіпокампу. 63 Відповідно до цих позитивних ефектів естрогену на синапси, ми показуємо тут, що ін’єкції естрадіолу призводять до збільшення експресії субодиниць AMPAR та NMDAR та синаптичних реакцій у нейронах PFC від самців тварин.

Це дослідження вказує на те, що кортикостерон та естроген можуть взаємодіяти на рівні глутаматних рецепторів та збуджуючої синаптичної передачі, впливаючи на функціональну пластичність нейронів PFC, підтверджуючи думку, що глутаматергічна система є ключовим молекулярним гравцем у нормальних когнітивних процесах та психічних розладах. 29, 30, 70, 71, 72 У чоловіків, які зазнали багаторазового стресу, активація GR зменшує загальний і поверхневий рівні рецепторів глутамату, збільшуючи опосередковану убиквітином/протеасомою деградацію субодиниць AMPAR та NMDAR. 32 У жінок, що зазнали багаторазового стресу, поверхневий та загальний рівні субодиниць AMPAR та NMDAR не демонструють помітного зниження, як у чоловіків, що перебувають у стресовому стані. Блокування ЕР у самок, що переживають стрес, розкриває знижувальний ефект на поверхневі рівні рецепторів глутамату, де введення естрадіолу у чоловіків, що перебувають у стані стресу, призводить до підвищення рівня загальних і поверхневих рецепторів глутамату. Таким чином, кортикостерон та естроген можуть в основному впливати на введення мембрани рецепторів глутамату у жінок та впливати на експресію/оборот рецепторів глутамату у чоловіків.

На закінчення, ці результати свідчать про те, що естроген захищає від згубного впливу повторного стресу, який частково опосередковується глюкокортикоїдами, на глутаматергічну передачу та залежне від ПФК пізнання, і що це може лежати в основі стійкості жінок до стресу.