До 2050 року на планеті 2000 мільйонів людей буде старше 60 років. Проблема полягає в тому, що це збільшення тривалості життя супроводжується збільшенням слабкості та збільшенням асоційованих захворювань. Тому розробка методів лікування та терапії для втручання у процес старіння та пов’язані із цим захворювання є необхідністю, ми б сказали,.

Доктор Альфонсо Галан Гонсалес - медична команда Neolife

Калорійне обмеження (CR) - це найбільш вивчене втручання для продовження життя та життя без хвороб майже у всіх організмах. У гризунів це може збільшити тривалість життя до 50% і зменшити появу вікових захворювань, таких як серцево-судинні, цукровий діабет, рак, нейродегенеративні та імунні.

У різних статтях цього блогу ми неодноразово згадували відому і класичну статтю "Характерні ознаки старіння", де він детально описує 9 детермінант або механізмів старіння відомий науці (Лопес Отін та ін., 2013).

Тому не дивно, що ліки, на які ми будемо посилатися в цьому новому дописі в блозі, спрямовані на деякі з тих метаболічних механізмів і шляхів, які, як ми знаємо, регулюють їх. Щоб пояснити, як вони працюють, ми представимо деякі концепції про деякі важливі шляхи метаболізму, які ми розробимо в наступних публікаціях у цьому блозі.

похилого віку

Речовини, які ми будемо називати, тепер діють на механізми старіння відомий як клітинне старіння (сенолітики), чутливість до поживних речовин (CR-міметики) та деякі з цих метаболічних шляхів та ферментів, які ми згадали як сиртуїни (NAD +, ресвератрол) та mTOR (рапаміцин).

На цьому етапі ми зазначимо, що для прийняття одного з цих втручань воно повинно відповідати трьом вимогам:

  • Значно продовжити життя та життя без хвороб.
  • Він повинен бути перевірений на трьох моделях організмів.
  • Підтверджено 3 незалежними лабораторіями.

Рапаміцин

Його також називають Сиролімус, це препарат, який роками застосовують для цього імунодепресивні властивості принципово і що було визнано корисним у цій галузі. Він є інгібітором шляху mTOR, насправді шлях названий так саме через його взаємозв'язок з рапаміцином (механістична мета рапаміцину). Перші свідчення про його властивості сповільнювати старіння у ссавців вони надходять з Національного інституту старіння, щоб побачити, що миші жили довше і були стійкими до вікових захворювань, таких як гемопоетичні розлади, нейродегенеративні захворювання, серцево-судинні захворювання, ожиріння та рак (Selman 2009). Однак саме завдяки своїм імунодепресивним властивостям та іншим серйозним побічним ефектам, рапаміцин, здається, не є найбільш підходящим препаратом для цієї мети у людей, але принаймні він виявив шлях mTOR, щоб знайти інші способи його інгібування.

Метформін

Метформін - це препарат, спочатку отриманий із французької бузку, який ми використовували десятки років для лікування діабет тип 2, оскільки він інгібує печінковий неоглікогенез, покращує утилізацію периферичної глюкози, знижує її всмоктування на кишковому рівні та збільшує окислення жирних кислот. Його омолоджуючий ефект походить від активації шляху AMPk, який є своєрідним датчиком рівнів енергії - як я вже говорив раніше, ми скоро зробимо конкретну статтю про цей шлях і шлях mTOR - Прийом Метформін Доведено, що тривале протягом часу збільшує тривалість життя у мишей (Martin-Montalvo et al. 2013, Anisimov et al. 2008). Так само багато досліджень показали його здатність зменшувати частоту захворювань, пов'язаних зі старінням (Papanas et al. 2009). В даний час ми розглядаємо метрофром як головного кандидата на фармакологічному рівні як міметик обмеження калорій (CRM).

З'єднання, що активують сиртуїни

Сіртуїни вони є сімейством ферментів, що залежать від NAD +, що дуже консервується у створенні між видами і відіграє фундаментальну роль у таких процесах, як енергетичний метаболізм, реакція на стрес, підтримка геному, проліферація клітин, апоптоз, рак та ... старіння. Сполуки, що активують сиртуїни, можуть бути двох типів, природного походження, як правило, поліфеноли, такі як ресвератрол або кверцетин та інші синтетичні речовини.

Ресвератрол Це поліфенол, що міститься в шкірці винограду та чорниці. Його потенціал зростати Ймовірна тривалість життя, зупинити вікове зниження і зовнішній вигляд вікові захворювання таких як цукровий діабет 2 типу, нейродегенеративні та серцево-судинні захворювання тощо, це було показано в багатьох організмах - від дріжджів до мух, мишей (Lagouge et al. 2006) та людей, дослідження показали, що це покращує когнітивні здібності у пацієнтів похилого віку ( Witte et al 2014) або імунної функції. Хаузенблас та ін. провели дослідження, щоб показати, що переваги, отримані від інших видів, були застосовні і до людини (Hausenblas et al. 2015). У будь-якому випадку, деякі дослідження на людях показують суперечливі дані (відсутність переваг при метаболічному синдромі, контрпродуктивні ефекти при деяких типах раку (Berman et al. 2017) та жирової функції печінки або імунної функції тощо ...), які необхідно уточнити, перш ніж рекомендувати це безпечний спосіб.

Щодо синтетичних сполук для активації сиртуїни, Вони називаються різними назвами, такими як SRT2104, SRT1720, SRT2104, і структурно вони не пов'язані з ресвератролом, а деякі мають в 1000 разів більше потужності для активації SIRT1, ніж він. У мишей було показано, що вони покращують чутливість до інсуліну, подовжують життя, знижують запалення, покращують біогенез мітохондрій, зменшують ріст пухлин тощо ... Дослідження на людях рідше, але SRT2104 показав, що покращує ліпідний профіль та глікемію у літніх курців (Libri et al. 2012) та симптоматичне поліпшення уражень псоріазу. І все ж перед його широким використанням у людей є довгий шлях.

Попередники NAD+

НАД+ це кофактор для численних ферментів, важливих для клітинного енергетичного обміну, відновлення ДНК, реакцій на окислювальний та біоенергетичний стрес тощо ... Його виснаження з віком пов'язане з різними механізмами старіння. Молекули для заміщення рівнів НАД можуть бути попередниками нікотинаміду (вітамін В3), нікотинової кислоти, триптофану, нікотинаміду рибозиду (NR) та нікотинаміду мононуклеотиду (ЯМН) або інгібіторами ферментів, які його розкладають, таких як кверцетин або апігенін.

прикорм за допомогою попередників NAD + продовжує життя та життя без хвороб різних організмів, таких як дріжджі, мухи, глисти та миші. Траммелл та ін. у 2016 році продемонстрував біодоступність NR у людей та його здатність підвищувати рівень NAD+.

Індуктори аутофагії

Автофагія - це процес, що зберігається впродовж еволюції, який захищає клітини шляхом виведення пошкоджених білків. За допомогою старіння, контроль білків порушується, а пошкодження накопичуються, отже, дисфункція аутофагії пов'язана з дегенеративними патологіями, такими як Хвороба Альцгеймера та Хвороба Паркінсона (Li et al. 2017). Багато стратегій, які заважають процесу старіння, діють через автофагічну активність організмів, наприклад, обмеження калорій. Було вивчено кілька препаратів, що викликають аутофагію, таких як згадані рапаміцин та спермідин. Показано, що спермідин збільшує тривалість життя у багатьох організмів. Концентрації цієї сполуки значно зменшуються у людей з віком, за винятком сторічників (Pucciarelli et al. 2012).

Сенолітики

Клітинне старіння - це вже згадувалося в інших статтях цього блогу - за посередництвом запальний та окислювальний стрес, виявився ключовим посередником старіння. Дослідження, проведене вже в 2011 році, показало, що усунення цих застарілих клітин затримує появу багатьох патологій, пов’язаних зі старінням (Baker et al. 2011). Перший сенолітики Дасатініб і кверцетин були ідентифіковані в 2015 році, які в поєднанні вбивають старі клітини та покращують численні прояви старіння у мишей. Подальші дослідження показали, що навіть у молодих мишей вони затримують погіршення стану різних органів, продовжуючи життя на 25%.

Оптимізм, який надихає цей шлях затримки старіння, вимагає, щоб сенолітичні препарати майбутнього демонстрували не лише ефективність, а й безпеку.

(1) López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Ознаки старіння. Клітинка. 2013; 153 (6): 1194-1217.

(2) Анісімов В.Н., Берштейн Л.М., Єгормін П.А., Піскунова Т.С., Попович І.Г., Забежинський М.А., Тиндик М.Л., Юрова М.В., Коваленко І.Г., Порошина Т.Є. та ін. (2008) Метформін уповільнює старіння та продовжує тривалість життя самок мишей SHR. Клітинний цикл 7: 2769–2773

(3) Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM (2011) Очищення p16Ink4a-позитивних клітин старіння затримує порушення, пов'язані зі старінням. Nature 479: 232–236

(4) Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Belue R, Rodondi N, Garcia M, Bauer DC, Satter eld S, Smith AL, Vaccarino V et al (2008) Прогнозування серцевої недостатності у людей похилого віку: здоров’я серця ABC оцінка відмов. Circ Heart Fail 1: 125–133

(5) Dirks AJ, Leeuwenburgh C (2004) Старіння та довічне обмеження калорій призводять до адаптації репресора апоптозу скелетних м’язів, фактора, що індукує апоптоз, X-зв’язаного інгібітора апоптозу, каспази-3 та каспази-12. Free Radic Biol Med 36: 27–39

(6) Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW et al (2009) Калорійне обмеження затримує початок захворювання та смертність у резус-мавп. Наука 325: 201–204

(7) Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK (2017) Терапевтичний потенціал ресвератролу: огляд клінічних випробувань. NPJ Precis Oncol 1:35

(8) de Magalhaes JP, Budovsky A, Lehmann G, Costa J, Li Y, Fraifeld V, Church GM (2009) Геномні ресурси людського старіння: онлайнові бази даних та інструменти для біогеронтологів. Старіння клітини 8: 65–72

(9) Hausenblas HA, Schoulda JA, Smoliga JM (2015) Лікування ресвератролом як доповнення до фармакологічного лікування при цукровому діабеті 2 типу - систематичний огляд та мета-аналіз. Mol Nutr Food Res 59: 147–159

(10) Fontana L, Klein S, Holloszy JO (2010) Вплив тривалого обмеження калорій та фізичних вправ на толерантність до глюкози, дію інсуліну та вироблення адипокіну. Вік 32: 97-108

(11) Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P et al (2006). SIRT1 та PGC-1альфа. Клітина 127: 1109–1122

(12) Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ et al (2013) Метформін покращує тривалість здоров’я та тривалість життя мишей. Nat Commun 4: 2192

(13) Olshansky SJ (2006) Коментар: давні бачення громадського здоров'я від Корнаро до Бреслоу. Int J Epidemiol 35: 22–23

(14) Папанас Н, Мальтезос Е (2009) Пероральні протидіабетичні засоби: антиатеросклеротичні властивості поза зниженням глюкози? Curr Pharm Des 15: 3179-3192

(15) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009). Наука 326: 140–144

(16) Li Q, Liu Y, Sun M (2017) Автофагія та хвороба Альцгеймера. Cell Mol Neurobiol 37: 377–388

(17) Libri V, Brown AP, Gambarota G, Haddad J, Shields GS, Dawes H, Pinato DJ, Hoffman E, Elliot PJ, Vlasuk GP et al (2012) Пілотне рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження I фази новий активатор SIRT1 SRT2104 у добровольців похилого віку. PLoS One 7: e51395

(18) Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, De Fronzo GS, Carpi FM, Polzonetti V, Vincenzetti S, Mignini F, Napolioni V (2012) Спермідин та сперміна збагачені цільною кров'ю людей, не пов'язаних з життям. Омолодження Res 15: 590–595

(19) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009) Сигналізація рибосомного білка S6 кінази 1 регулює тривалість життя ссавців. Наука 326: 140–144

(20) Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, Redpath P, Jaksch F, Dellinger RW, Li Z, Abel ED, Migaud ME, Brenner C (2016). Nat Commun 7: 12948

(21) Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A (2014) Вплив ресвератролу на ефективність пам’яті, функціональний зв’язок гіпокампа та метаболізм глюкози у здорових людей похилого віку. J Neurosci: Off J Soc Neurosci 34: 7862–7870