Хронічна хвороба печінки пов’язана зі складними змінами гемостазу та гемограми пацієнта. Хоча ці зміни не належать до числа первинних гематологічних захворювань, майже кожен гематолог стикається з цим питанням або в контексті диференціальної діагностики, або в консультації щодо підготовки до інвазивної хірургії. Тому в цьому контексті важливо поінформувати професійну громадськість про новий - можна сказати, революційний - погляд на гемостаз при захворюваннях печінки.
Печінка відіграє важливу роль у гемостатичній системі через те, що більшість білків у гемостатичній системі утворюються в гепатоцитах. З цього випливає, що захворювання печінки, що призводять до розвитку фіброзу печінки, а пізніше цирозу, означають розвиток змін у всій гемостатичній системі і впливають на первинний гемостаз, вторинний гемостаз та зміни у фібринолітичній системі. Ці зміни традиційно пов'язують із підвищеним страхом кровотечі під час інвазивних процедур протягом десятиліть, і пацієнти часто проходять вимогу до операції. Ці занепокоєння випливали із результатів звичайних тестів на згортання крові із типовим подовженням протромбінового часу (ПТ) та активованого часткового тромбопластинового часу (аРТТ), а також із частими тромбоцитопеніями та кровотечами, що спостерігаються у пацієнтів із цирозом печінки.
Сьогодні ми знаємо, що традиційне сприйняття гемостазу при цирозі печінки перевершується новим поглядом, який говорить про гемостаз в рівновазі, який в англійській літературі згадується як «збалансований гемостаз». Той факт, що гемостаз при цирозі печінки «збалансований», випливає з того, що пошкодження гепатоцитів не тільки зменшує синтез більшості факторів згортання крові, але також зменшує синтез інгібіторів згортання крові. На відміну від них, активність FVIII та фактора фон Віллебранда є високою. На рівні фібринолітичної системи також впливають про- та антифібринолітичні процеси, що може призвести до рівноваги на рівні фібринолізу. Оскільки це складні зміни у всій гемостатичній системі, їх неможливо утримати шляхом вимірювання регулярно використовуваних тестів на згортання, таких як PT та aPTT.
Зміни гемостазу у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки
З іншого боку, у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки ми спостерігаємо значне збільшення деяких факторів згортання, які не синтезуються в гепатоцитах. Це йде в першу чергу підвищити рівень FVIII та фактора фон Віллебранда. Причиною їх збільшення є багатофакторність (2, 15). Зниження рівня FVIII у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки може свідчити про розвиток дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (15). Огляд змін у системі гемостатики наведено в таблиці No. 1.
Вищезазначені зміни в системі гемостатики являють собою динамічний комплекс взаємних взаємодій. Зазвичай загальновживані на практиці лабораторні дослідження (PT, aPTT) в основному відображають активність факторів прокоагуляції та вимірюють лише час до початку процесу коагуляції. Вони виявляються недостатніми, оскільки не можуть містити складних змін системи гемостазу при цирозі печінки.
Аналізи, здатні контролювати загальну здатність згортання крові, називаються глобальними аналізами і включають аналіз тромбоеластографії та аналіз тромбіну. Ці тести здатні виміряти перебіг всього процесу згортання крові, відображаючи співвідношення між дією факторів прокоагулянта та антикоагулянтів. Таким чином, вони здатні виявити схильність до гіпо- або гіперкоагуляційного стану (10).
Тест на генерацію тромбіну (ТГТ) шляхом вимірювання ендогенного потенціалу тромбіну (ЕТР) показав, що пацієнти з хронічними захворюваннями печінки здатні генерувати тромбін так само, як здорове населення, на відміну від подовження ПТ та АРТТ (5). Отже, в контексті цього знання ми можемо говорити на збалансований гемостаз у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки через зміни про- та антигемостатичних процесів як на рівні первинного гемостазу, вторинного гемостазу, так і всередині фібринолітичної системи. Клінічно важливим висновком є те, що ступінь тромбоцитопенії є більш значущою при утворенні тромбіну, ніж лише концентрація факторів згортання (5).
Перераховано однак гемостазологічний баланс при цирозі печінки є крихким і має менші компенсаторні резерви. Він може легко перейти як на кровотечу, так і на сторону тромбозу через пов’язані стани здоров’я (рисунок 1) (1). Фактом залишається той факт, що 20% пацієнтів з цирозом печінки через інвазивну кровотечу (19), а другий факт полягає в тому, що у пацієнтів з цирозом печінки також виникають тромботичні ускладнення, які, серед іншого, виникають внаслідок стану гіперкоагуляції, до якого приводить цироз печінки.
Кровотечі при хронічних захворюваннях печінки
Хоча ПТ подовжується набагато значніше при гострій печінковій недостатності (через більш серйозний дефіцит фактора згортання крові), ніж при хронічній недостатності, спонтанна кровотеча реєструється менш ніж у 5% (1). Однією з найбільш значущих кровотеч є кровотеча з варикозного розширення стравоходу, яке спричинене місцевими судинними аномаліями та підвищенням тиску в спланхнічному кровообігу, а не змінами системи гемостазу.
Причини, через які у хворих на хронічні захворювання печінки кровоточать, пов’язані з порушенням менш стабільного балансу в гемостатичній системі. Зміщення цього балансу в бік кровотечі може спровокувати ниркова недостатність або бактеріальна інфекція, які вважаються ситуаціями значного ризику для кровотечі. Іншими причинами кровотечі є портальна гіпертензія та дисфункція ендотелію (1, 3). Повідомляється, що портальна гіпертензія є основним фактором ризику кровотечі у пацієнтів з цирозом печінки (18).
Слід підкреслити, що лікування кровотеч у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки є вимогливим, загальних професійних рекомендацій немає, обговорюється необхідність профілактичного введення ЧЗП та ККФ та рекомендується розсудливість та помірність у їх застосуванні (1, 3, 6).
Тромботичні ситуації при хронічних захворюваннях печінки
Традиційна точка зору, згідно з якою пацієнти з хронічними захворюваннями печінки схильні до гіпокоагуляції внаслідок тривалого ПТ та АРТТ, про те, що вони «автоматично антикоагулюються» і таким чином захищаються від тромботичних ускладнень, стає міфом. Результати клінічних досліджень, нові дані про гемостаз та практичний досвід вказують на те, що у пацієнтів з цирозом печінки спостерігаються тромботичні явища. Як зазначалося вище, прогресуючий цироз печінки з часом призводить до прояву протромботичного стану (18). У поєднанні з іншими вродженими або набутими протромботичними станами ці обставини можуть призвести до тромботичних ситуацій.
1. Венозна тромбоемболія (ВТЕ)
Повідомляється, що частота ВТЕ у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки є відносно змінною, 0,5% - 1,87 - 6,3% (3). Оцінюючи відносний ризик ВТЕ у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, ми знаходимо суперечливі висновки. (3). Однак у 2009 р. Було опубліковано велике популяційне дослідження, яке показало приблизно вдвічі більший ризик розвитку ВТЕ у пацієнтів з циротичними та нециротичними захворюваннями печінки порівняно зі здоровим населенням. Цікаво, що різниці між циротичним та нециротичним захворюванням печінки щодо ризику розвитку ВТЕ не спостерігалось (16). NAFLD оцінювали як фактор ризику розвитку ВТЕ (3, 16).
Пацієнти з хронічними захворюваннями печінки не захищені від тромбозів у венозній системі та подальшої емболізації. Це необхідно знати, особливо у зв'язку із загальновідомими факторами ризику, такими як нерухомість, хірургічні процедури, тривалі госпіталізації, наявність онкологічних захворювань або виникнення вроджених тромбофільних станів.
2. Тромбоз ворітної вени (ТВП)
Частота ТВП у пацієнтів з цирозом печінки описується по-різному, залежно від методу обстеження. Давніші ангіографічні дослідження описують частоту ТВП 0,6%, ультрасонографічні дослідження 4,4%, комп’ютерну томографію або магнітно-резонансні дослідження 10-12%. Повідомляється, що частота ТВП у пацієнтів з цирозом печінки, які очікують трансплантації, становить 15%, а згідно з результатами розтину експлантованої печінки до 36%. (7).
Уповільнений приплив крові до ворітної вени (ВП) внаслідок перебудови паренхіми печінки при цирозі печінки з розвитком судинного опору вважається основним фактором ризику розвитку ТВП (6, 7, 8). Застій крові у ВП та подальша гіпоксія викликають активацію клітин ендотелію та ініціюють утворення тромбу (7). З вроджених тромбофілій асоціація TVP та наявність мутації у гені протромбіну G20210A видаються значними (1, 6, 7, 8, 11). Наявність мутації протромбіну G20210A у TVP у хворих на цироз печінки повідомляється у 34,8% випадків, тоді як про мутацію FV Leiden повідомляють у 13% (13). У зв'язку з TVP при цирозі печінки частота мутації MTHFR C677T в гомозиготному стані часто описується як 43,5% (13). Слід підкреслити, що мутація MTHFR C677T є частою у популяції і набуває клінічного значення лише при доведеному підвищеному рівні гомоцистеїну.
Мієлопроліферативні новоутворення (МПН) пов’язані з підвищеним ризиком тромботичних ускладнень, особливо атипово локалізованих. Наявність MPN у нециротичних телевізорах, без проявів інших злоякісних пухлин, повідомляється у 37% випадків (9). У TVP у пацієнтів з цирозом печінки ізольована присутність мутації JAK2 V617F, асоційованої з MPN, виявляється в діапазоні 17-35%, без інших клінічних проявів MPN. Справжня поширеність MPN у TVP у хворих на цироз печінки невідома (12).
Іншими факторами ризику розвитку ТВП при хронічних захворюваннях печінки є запалення живота (дивертикуліт, панкреатит, холангіт, запальні захворювання кишечника), особливо спленектомія (7, 8). Частота ТВП при гепатоцелюлярній карциномі становить 44% (9), тому це є значним фактором ризику. Однак частота розвитку ТВП зростає із ступенем ураження печінки за оцінкою за шкалою Чайлд-П'ю (3, 12), що корелює з висновком про те, що при прогресуючому цирозі розвивається протромботичний стан.
TVP призводить до підвищеного ризику неконтрольованої кровотечі з варикозу стравоходу, його прогресування до верхньої брижової вени пов'язане з ризиком ішемії кишечника та інфаркту кишечника, внутрішньопечінкова прогресія викликає апоптоз гепатоцитів та сприяє прогресуванню фіброзу печінки (3, 6) . TVP погіршує смертність на 1-му році після трансплантації печінки (3, 4, 7, 8), але не є протипоказанням для цієї процедури. Серйозні клінічні наслідки ТВП є причиною того, що в останні роки обговорювали необхідність його оптимального лікування.
3. Артеріальні оклюзії при захворюваннях печінки
Подання про те, що у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки рідко трапляються серцево-судинні прикуси, також застаріває. Пацієнти з НАЖХП мають вдвічі більший ризик розвитку коронарних подій порівняно зі здоровим населенням (4, 6, 14). Етіологічно бере участь взаємодія таких факторів ризику, як дисліпідемія, діабет, гіпертонія та метаболічний синдром. Пацієнти з НАЖХП зазвичай страждають ожирінням, і це пов'язано із уповільненим фібринолізом, ступенем стійкості тромбоцитів до антитромбоцитарної терапії та посиленням активації тромбоцитів (6). Подібний висновок було виявлено щодо цирозу, спричиненого алкогольним ураженням печінки (6).
Зі збільшенням кількості пацієнтів з НАЖХП зростає і кількість пацієнтів із коронарною або цереброваскулярною оклюзією, які потребують антитромбоцитарної терапії, особливо в інтервенційній терапії із встановленням стента в коронарних артеріях.
4. Фіброз печінки
Хронічні захворювання печінки поступово призводять до розвитку фіброзу печінки, який спричинений взаємодією генетичних факторів та факторів навколишнього середовища. Одним з них є коагуляція. Існує дві теорії, що описують взаємозв’язок між фіброзом печінки та протромботичним станом. Перша теорія заснована на наявності мікроемболій у гілках ворітної вени внаслідок її тромбоутворення. Мікроемболізації призводять до місцевої ішемії, некрозу та подальшого фіброзу паренхіми печінки.
Друга теорія базується на безпосередній активації зоряних клітин тромбіном та активованим FX (FXa) через групу рецепторів, що активуються протеазами (PAR). Експресія PAR на зіркових клітинах збільшується зі ступенем ураження печінки. Після активації зоряні клітини перетворюються на міофібробластоподібні клітини і відповідають за процеси відновлення в пошкодженій печінці, що призводять до фіброзу. Ця теорія підтверджується висновком, що у пацієнтів з вірусним гепатитом С (HCV) та супутньою мутацією FV Leiden (вроджений тромбофільний стан) ризик прогресування фіброзу в 3 рази вищий, тоді як у пацієнтів з гемофілією (вродженим розладом кровотечі) та HCV прогресування фіброзу повільніше (1, 2, 3, 4). Введення антагоністів PAR1 гризунам уповільнює прогресування фіброзу. Кілька досліджень вказують на повільніший перебіг хімічно індукованого фіброзу у гризунів при застосуванні низькомолекулярного гепарину (НМГ) або антагоністів вітаміну К (VKA) (2, 3). Ці спостереження вказують на пряму залежність між утворенням тромбіну та прогресуванням фіброзу.
Е. Вілла та співавтори повідомляють про взаємозв'язок між тривалим введенням НМГ у профілактичній дозі пацієнтам із цирозом печінки зі зниженою частотою тромбозів ВП, але також із продовженням часу до декомпенсації цирозу (20). Оцінити вплив антитромботичного лікування на розвиток фіброзу у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки - мета клінічних досліджень (2, 4).
Висновок
Пацієнти з цирозом печінки мають збережене утворення тромбіну, їх гемостаз знаходиться в рівновазі, як і у здорового населення, при прогресуванні захворювання може бути навіть тенденція до протромботичного стану. У контексті нових висновків цироз починають називати тромбофільним станом. Пацієнти з цирозом не захищені від тромботичних явищ в артеріальній або венозній системі. Тромбоз ВП вимагає особливої уваги, оскільки має серйозні клінічні наслідки. Важливо також зазначити, що прогресування фіброзу печінки може бути пов’язане із станом гіперкоагуляції, спричиненим змінами системи гемостазу при прогресуючій хронічній хворобі печінки.
Традиційна точка зору про те, що пацієнти з цирозом печінки кровоточать в результаті змін гемостазу, стає застарілою догмою. Кровотечі в основному пов'язані з розвитком ниркової недостатності, бактеріальної інфекції та портальної гіпертензії. На питання, як керувати підготовкою пацієнта до ризику кровотечі, чітко не дано відповіді. Однак очевидно, що інтенсивна гематологічна підготовка перед інвазивними процедурами може бути непродуктивною, і підхід "почекайте і подивіться" може здатися раціональним. Також рекомендується стратифікувати пацієнтів із групи ризику з цирозом печінки (кровотеча в анамнезі, тромбоз, ступінь інвазивності процедури) та керувати кровотечею під час інвазивної процедури за допомогою глобальних тестів коагуляції (ТЕГ).
З точки зору протромботичного стану з клінічними наслідками (оклюзійні явища, прогресування фіброзу печінки), антитромботичне лікування виявляється корисним, і в даний час воно багато обговорюється. Пацієнтам з цирозом печінки не слід виключати профілактичне або лікувальне застосування антитромботичних препаратів. Їх вказівки та дозування повинні враховувати їх метаболічний шлях, знаходження варикозу стравоходу, наявність ниркової недостатності та ступінь тромбоцитопенії.