Вагітність - важкий період для кровоспинної системи. Гемостаз заважає процесу імплантації та плацентації бластоцисти. Підтримує оптимальний приплив крові до плаценти, забезпечує швидке та адекватне згортання крові під час пологів. Багато коагуляційних білків експресуються на початку ембріонального розвитку і відіграють роль поза згортанням і впливають на проліферацію та диференціацію клітин. Вроджена та набута тромбофілія вважаються фактором ризику репродуктивної недостатності та ускладнень вагітності. Однак бракує вагомих доказів зв’язку несприятливих наслідків вагітності з тромбофілією під час вагітності.
Зміни гемостазу під час фізіологічної вагітності
Вагітність супроводжується підвищеним коагуляційним потенціалом, зниженим антикоагулянтним потенціалом та зменшенням фібринолізу, тому цей стан можна визначити як протромботичний стан. Зміни гемостазу спрямовані на: а) попередження кровотечі під час імплантації трофобластів та пологів; б) оптимальний приплив крові до плаценти, підтримання ламінарного потоку в міжворсинковому просторі; в) запобігання витоку навколоплідних вод та зменшення акушерських кровотеч .Зміни гемостазу під час фізіологічної вагітності згадані в таблиці No. 1.
Система коагуляції
Концентрація факторів згортання крові VII, VIII, IX, X, XII, фібриногену та фактора фон Віллебранда (vWF) значно збільшується протягом усієї вагітності. Протромбін і фактор V незмінні. Фактор XIII підвищується на ранніх термінах гестації, поступово знижуючись до 50% під час пологів. Зменшення фактора XI, ймовірно, зумовлене збільшенням споживання та/або фізіологічним зменшенням як противагою збільшенню інших факторів згортання. (1) Під час фізіологічної вагітності продукція тромбіну збільшується, а тромбоцити демонструють підвищену тенденцію до агрегації in vitro після введення агоністів. Вплив активованих тромбоцитів на плацентацію відрізняється від їх гемостатичної функції. Материнські тромбоцити на поверхні ендоваскулярного трофобласта, що активуються позаклітинним матриксом, вивільняють розчинні фактори, завдяки яким вони сприяють міграції та диференціації екстравілозного трофобласта. Вони підтримують проникнення трофобласта в спіральні артерії і, таким чином, сприяють фізіологічному перебудові судин. (2, 3) Загальна фібринолітична здатність знижується під час вагітності, але швидко нормалізується після пологів.
Інгібітори коагуляції
Кофактор II гепарину та альфа-1-антитрипсин підвищені. Тромбомодулін (ТМ) постійно підвищується протягом вагітності з швидким зниженням після пологів. Рівень вільного ПС знижується, а його значне зниження відбувається під час кесаревого розтину та під час зараження. Більше 50% фізіологічних вагітностей розвивають стійкість до активованого білка С (стійкість до APC) з 20 тижня. Вважається, що зміни концентрації природних інгібіторів служать для підтримки балансу згортання та фібринолізу. Інгібітор тканинного шляху (TFPI) регулює рівень тканинного фактора (TF) та місцевий плацентарний гемостаз. TFPI також присутній в навколоплідних водах. Поки невідомо, чи відіграє вона роль лише в згортанні крові, або також пов’язана з ембріональним розвитком.
Інгібітор активатора плазміногену типу 1 (PAI-1), що виділяється з ендотеліальних клітин та плаценти, збільшується в 3-4 рази на останній фазі вагітності. ПАІ 2 типу (ПАІ-2), основним джерелом яких є плацента (ворсинчасті клітини), виявляється в плазмі протягом першого триместру вагітності, її концентрація поступово зростає і досягає максимальних значень (160 мг/л) протягом пологи. Активований тромбіном інгібітор фібринолізу (TAFI) підвищений у третьому триместрі вагітності. (4)
Зміни в матково-плацентарному кровообігу
Нормальний розвиток плаценти та адекватний кровоносний кровообіг необхідні для успішної вагітності. Плацентарні судини (з боку матері або плода) - це динамічні структури, які суттєво пошкоджуються у випадках аномальної плацентації та інвазії трофобластів. Трофобласт має ендотеліальні клітинні властивості і може регулювати швидкість активації каскаду згортання в міжворсинковому просторі. Клітини трофобластів експресують на своїй поверхні гепарансульфат, ПК, PZ, які служать антикоагулянтом і підтримують ламінарний потік крові через міжворсинковий простір. На відміну від ендотеліальних клітин інших органів, трофобласт все ще представляє активну плацентарну ізоформу ТФ. Ця ізоформа має вищу спорідненість до фактора VIIa і може призвести до посилення активації каскаду згортання. Одним з основних патологічних процесів, що спостерігаються при всіх ускладненнях вагітності, є тромбоз та судинні аномалії плаценти на межі материнської матері. (5, 6)
Зміни гемостазу та ускладнення вагітності
Гемостаз є важливою частиною захисних систем організму, яка активується різними різними патофізіологічними механізмами у відповідь на різні подразники і бере участь у патогенезі ускладнень вагітності (гестоз, внутрішньоутробна відсталість плода, мертвонародження, передчасні пологи, передчасне дренування навколоплідних вод) . Підвищена активація коагуляції та збільшення тромбіну сприяють розвитку тромботичних уражень у матково-плацентарному кровообігу. Вважається, що підвищене утворення тромбіну є результатом кількох механізмів: 1. децидуальна кровотеча (крововилив) із утворенням ретро-плацентарного згустку, 2. інфекція/запалення навколоплідних вод, 3. посилена системна запальна реакція матері, 4. дефіцит антикоагулянтних білків.
Під час вагітності тромбін впливає на багато систем: 1. стимулює секрецію матриксної металопротеїнази (ММР) з десяткових клітин, яка може погіршити позаклітинний матрикс хоріоамніотичної оболонки, 2. активізує скорочення міометрія та матки, що може призвести до передчасних пологів, 3. надає інгібуючу дію на продукцію ендотеліальних клітин TFPI, 4. в комплексі з ТМ та системою ПК контролюють ріст та виживання клітин трофобластів та підтримують антикоагулянтні властивості клітин плаценти. Підвищена продукція тромбіну бере участь у патогенезі ускладнень вагітності. (7)
Плацента (синцитіотрофобласт) є багатим джерелом TF, рівень якого регулюється для забезпечення балансу між TF з прокоагулянтним ефектом та TFPI з антикоагулянтним ефектом. Недостатнє інгібування TF пошкоджує імплантацію, активує плацентарний гемостаз, підвищує місцеву прокоагулянтну активність, що негативно впливає на розвиток ембріона. Дисбаланс TF-TFPI бере участь у патогенезі ускладнень вагітності. (8) Протеоглікани (ПГ), що експресуються в плаценті, мають антикоагулянтні, протизапальні та проангіогенні властивості. Зниження експресії ПГ збільшує вироблення плацентарного тромбіну, що негативно впливає на ангіогенез та запальну реакцію у жінок з прееклампсією та внутрішньоутробною відсталістю плода.
Дисфункція ендотелію при гіперкоагуляції є причиною внутрішньосудинних мікротромбів. Розвивається ішемія, наближається окислювальний стрес, а дисфункція ендотелію поглиблюється. Це коло vitiosus підтримує тромбоз в матково-плацентарному кровообігу. Це призводить до ураження плаценти, яке спостерігається у жінок з ускладненнями вагітності (прееклампсія, відшарування плаценти, ВНДЗ, мертвонародження). У патогенезі ускладнень вагітності дисфункція ендотелію важливіша за вроджену тромбофілію. (9, 10)
Такі ускладнення вагітності, як прееклампсія, внутрішньоутробна відсталість плода, мертвонародження, відшарування плаценти, передчасний відтік навколоплідних вод - це клінічні прояви ряду патологічних процесів (інфекція, запалення, тромбоз, ендокринні захворювання, імунологічні, генетичні фактори, фактори зовнішнього середовища), патологія судин плаценти та збільшення судини поколінь. тромбін присутній при всіх ускладненнях вагітності.
Вроджена тромбофілія та ускладнення вагітності
Роль тромбофілії в ускладненнях вагітності є предметом дискусій та суперечливих поглядів. Більшість жінок з тромбофілією мають фізіологічну вагітність. Високий відсоток жінок із ускладненнями вагітності має тромбофілію, але загальна сила доказів є слабкою (таблиця 2). Прямі докази асоціації стосуються високої поширеності тромбофілії у жінок з ускладненнями вагітності, а непрямі дані базуються на лабораторних та гістологічних висновках: активація згортання крові, підвищення комплексу тромбін-антитромбін, підвищення рівня тромбоксану, зниження рівня простацикліну, стимуляція ендотелію та ендотеліальні стимуляція./інфаркт плаценти, тромбоз міжворсинчастих, спіральних артерій. Однак ці зміни не є специфічними, вони також є у жінок без тромбофілії. Ускладнення вагітності майже завжди пов'язані з ішемічними ураженнями, інфарктом плаценти та тромбозом судин плаценти. Причиною є порушення матково-плацентарного кровообігу, етіологія якого багатофакторна, а тромбофілія - лише один із факторів, що беруть участь у патогенезі цих станів (11, 12, 13).
Гемостаз та відмова від імплантації
Одна з гіпотез про невдалу імплантацію ембріонів після запліднення in vitro (ЕКО) розглядає роль вродженої та набутої тромбофілії. Існує думка, що на інвазію материнських судин синцитіотрофобласту може впливати місцевий тромбоз у місці імплантації, що призводить до порушення матково-плацентарного кровообігу, що відповідає за провал імплантації ембріона. Невдалі цикли ЕКО зумовлені багатьма факторами, включаючи тромбогенність медичних технологій через високий рівень естроген-гестагену, наявність тромбогенних факторів ризику та схильність до внутрішньосудинної коагуляції у жінок, яким потрібне ЕКО. Під час ЕКО відбуваються зміни гемостазу. Зокрема, гормональна стимуляція яєчників, що супроводжується підвищенням рівня vWF, FV, FVIII, фібриногену, резистентності до APC, зниженням активності природних інгібіторів згортання. Механізм підвищеної коагуляції та його вплив на ЕКО незрозумілі. Взаємозв'язок між схильністю до внутрішньосудинної коагуляції та невдалою допоміжною репродукцією обговорюється. Відомо, що жінки з тромбофілією мають підвищений ризик спонтанних абортів та повторної відмови імплантату.
Пов’язаність тромбогенних факторів ризику з абортами та періодичною відмовою імплантатів після ЕКО зумовлена головним чином одночасною появою декількох тромбогенних мутацій та поліморфізмів. (14, 15)
Гемостаз і гестоз
Одна з теорій вказує на дисфункцію ендотелію та дисбаланс гемостазу. Ендотеліальна дисфункція призводить до збільшення експресії TF та збільшення викиду кисневих радикалів та антиангіогенних факторів. Порушується взаємодія тромбоцитів з ендотеліальною клітиною. Результатом є відкладення фібрину, місцева активація гемостазу на клітинах синцитіотрофобластів, матково-плацентарний тромбоз, ішемія плаценти та інфаркт плаценти. Зміни гемостазу та фібринолізу включають підвищену експресію білків прокоагулянта (інгібітор активатора плазміногену - PAI, фактор фон Віллебранда - vWF, фібронектин, тромбомодулін), зниження концентрації антикоагулянтних білків (AT, PC, PS), збільшення концентрації фактора VIII, збільшення обороту тромбіну -антитромбіновий комплекс (ТАТ), фрагменти 1 + 2 (F1 + 2), підвищений рівень плазміногену та тромбоцитопенія. (16, 17, 18)
Внутрішньоутробна відсталість плода (IURP)
Вважається, що гемостаз також перешкоджає процесу ІУРП. Ангіостатин, антиангіогенний пептид, що генерується з плазміногену, відіграє ключову роль. Загальні дані включають тромбоз міжворсинкового простору, перилітаційну активацію тромбоцитів, локальну активацію гемостазу на цитотрофобласті та зниження місцевої антикоагулянтної активності у зміненій функції глікозаміногліканів у плаценті.
Набута тромбофілія та ускладнення вагітності
Судинні ускладнення плаценти під час вагітності, спричинені антифосфоліпідними антитілами (АПК), призводять до плацентарної недостатності і включають гестоз, внутрішньоутробну відсталість плода, передчасні пологи, викидні до 10-го тижня вагітності та мертвонародження. Механізм дії АПА різноманітний. APA впливають на ендотеліальні клітини, апоптоз, функцію тромбоцитів, синтез простагландинів, PC, PS, PZ-активність, ендотеліальний PC-рецептор (ERPC), активацію комплементу з подальшим вивільненням фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), опосередковують порушення анексину A5 та його нездатність зв’язуватися з поверхнею трофобласта, викликаючи тромбоз плаценти, некроз і втрату плода. APA також інгібують диференціювання трофобластів і плацентацію. Антифосфоліпідний синдром пов'язаний з тромбозом судин плаценти, листяною васкулопатією, відкладеннями фібрину в міжворсинковому просторі та інфарктом плаценти. (19, 20)
Висновок
Незважаючи на нові знання про роль гемостазу та процесу згортання крові під час вагітності, точний механізм, що відповідає за ускладнення вагітності у жінок з тромбофілією, до кінця не з'ясований. Вважається, що місцеві фактори впливають на згортання, фібриноліз та судини плаценти. Етіологія ускладнень вагітності багатофакторна, а тромбофілія, яка потенціює зміни гемостазу під час вагітності, є лише одним із факторів ризику ускладнень вагітності.