Стаття медичного експерта

  • первинно генералізований остеоартроз (PGOA),
  • кристали, пов’язані з артропатіями,
  • передчасний артроз, спричинений спадковою остеохондродисплазією.

остеоартриту

У 1803 р. В. Хеберден описав "злегка щільні вузлики розміром з невеликий горошину" на тильній поверхні дистальних паралелографічних суглобів кистей. На думку автора, ця функція відрізняє те, що таке артроз??"title =" Що таке остеоартроз? "> остеоартрит від інших суглобових захворювань, включаючи подагру. Дж. Хаягарт (1805) розширив клінічний опис вузлів Гебердена та відзначив їхню частий зв'язок з остеоартритом інших ділянок. Бушар також описав подібні вузли на дорсальна поверхня проксимальних міжфалангових, використовуючи термін "вузли Гебердена і Бушарда", В. Осьє поділяє "гіпертрофічний артрит" і "деформуючий артрит" (1909). У 1953 р. Р. М. Стехер і Х. Герш виявили розподіл вузлів Гебердена серед членів сім'ї і дійшов висновку, що після відкриття Р. М. Стехера та Х. Герша дослідження виявили зв'язок вузлів Гебердена та Бушарда з дегенеративними ураженнями інших суглобів, базуючись на клінічному обстеженні Nada та типізації HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983).) припустив наявність полігенного успадкування, а не одного гена дефекту.

Фенотиповий спектр спадкового остеоартриту сильно варіюється від легких форм, які клінічно проявляються лише після досягнення пізнього зрілого віку, до дуже важких, що проявляються в дитячому віці. Традиційно всі ці форми класифікуються як вторинний артроз. Зараз відомо, що у деяких з цих фенотипів мутації в генах, що кодують макромолекули ECM суглобового хряща, призводять до порушення цілісності матриксу хряща та проліферації хондроцитів та регуляції експресії генів. Ці спадкові захворювання представляють підмножину артрозу, який відрізняється від вторинного артрозу.

Відмінності між спадковим та вторинним остеоартритом (за Williams CJ та Jimenez SA, 1999)

Мутація генів, що експресуються в суглобовому хрящі

Різні спадкові та набуті захворювання

Пошкодження структурних або функціональних компонентів суглобового хряща

Вторинні прояви захворювання, які не завжди вражають лише суглобовий хрящ

Можлива генна терапія для виправлення дефекту гена

Лікування основного захворювання

Хондродисплазія/остеохондродисплазія - група клінічно гетерогенних захворювань, що характеризуються аномаліями росту та розвитку суглобового хряща та пластини росту. Деякі HD/OXD призводять до раннього розвитку артрозу, який клінічно характеризується важким перебігом. Серед них можна виділити такі захворювання:

  • спондилоепіфізіальна дисплазія (СЕД),
  • Синдром Стіклера,
  • Дисплазія Найсни
  • множинні епіфізичні дисплазії (MED),
  • метафізична хондродисплазія (МГД),
  • деякі ото-спондило-метаепіфізіальні дисплазії (OSMED).

Спадкова дисплазія, що характеризується остеоартритом раннього початку (за даними Williams CJ та Jimenez SA, 1999)

Ранній ОА з пізнім початком СЕД (SAR) *

Заміна бази, вставка, видалення

Синдром наклейки (STL1)

Заміна основи, вставка

Синдром Стіклера (STL2)

Шмда MXX (MCDS)

Заміна бази, видалення

MXD Янсена (MCDJ)

* У дужках є символи локусу; AD - аутосомне домінування; AR є аутосомно-рецесивним.

Спондилоепіфізіальна дисплазія

Спондилоепіфізіальна дисплазія (ДМС) включає гетерогенну групу захворювань з аутосомно-домінантним успадкуванням, що характеризується аномальним розвитком осьового скелета та серйозними змінами епіфізів довгих кісток, що часто призводить до карликовості. Часто SED клінічно важко продовжувати, що супроводжується вкороченням тіла та зменшенням кінцівок.

У формах СЕД, які проявляються в більш пізньому віці, фенотип часто дуже мало змінюється і може проявлятися клінічно до підліткового віку, коли розвивається важкий артроз. Деформація поперекового відділу хребта може проявлятися звуженням міжхребцевих дисків, платипонділією та незначним кіфоскольозом. Також спостерігаються аномалії епіфізів у периферичних суглобах та ранні дегенеративні зміни в них. Найбільш постійною ознакою ураження периферичних суглобів є сплощення суглобових поверхонь гомілковостопних суглобів і колін, а також сплощення міжсерцевої борозенки стегнової кістки. Нерідко спостерігаються аномалії голови і шиї стегнової кістки з розвитком артрозу кульшового суглоба, що проявляється в підлітковому віці.

Оскільки колаген типу II - головний компонент ЕСМ гіалінового хряща, припускають, що причина ЕДС кодує ген col1,. Перший опис генетичного зв’язку між фенотипом передчасного остеоартриту, пов’язаного з пізніми проявами SED, та проколагеном типу II, геном COL 2 A, стосується 1989 та 1990 рр. Перших зареєстрованих мутацій COL 2 A у родичів із раннім остеоартритом, пов’язаним із кінець маніфесту SED для заміни бази Arg519> Cys. Наразі виявлено чотири сім’ї з однаковою мутацією. Члени інших сімей з початком ОА та легкою течією EDS виявили заміщення основи Arg75> Cys, хоча фенотип SED у представників цієї групи не подібний до аргініну до фенотипу сімейства заміщення цистеїном у позиції 519. Представники сімей EDS також знайти інші мутації COL 2 A -Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) використовують термін "колагенопатія 11 типу" для опису спадкової хвороби хряща первинної мутації проколагену типу II гена col1.

Класична форма синдрому Стіклера

Вперше він був описаний в 1965 році Г. Б. Стіклером та співавторами, які назвали це спадковою артро-офтальмопатією. Синдром GB, що описується синдромом, характеризувався ураженням видимого органу та важким дегенеративним захворюванням суглобів, яке зазвичай розвивається на третьому-четвертому десятилітті життя. Це аутосомно-домінантне захворювання з поширеністю приблизно 1 з 10 000 новонароджених. Клінічна картина захворювання включає короткозорість, прогресуючу глухоту, розщеплення клімату, гіпоплазію нижньої щелепи (аномалія П'єра-Робіна) та епіфізичну гіпоплазію. У неонатальному періоді рентгенографія пацієнтів із синдромом Стіклера збільшує епіфізи, особливо проксимальні відділи стегнової та дистальної кісток гомілок. У процесі росту розвивається дисплазія епіфіза, що виявляється в нерегулярному окостенінні епіфіза і подальших дегенеративних змінах.

Оскільки COL 2 A експресується в суглобовому хрящі та склоподібному тілі в оці, поява синдрому Стіклера пов’язана з патологією цього гена. Однак опитування кількох сімей із синдромом Стіклера показало, що не у всіх сім'ях є захворювання, пов'язане з COL 2 A. Ця форма захворювання називається синдромом Стіклера I типу (символ локусу STL1).

Спектр клінічних проявів синдрому Стіклера значно варіюється, ідентифікується кілька фенотипів. Серед них синдром Вагнера, який характеризується поширеністю ураження очного яблука; ОА при синдромі Вагнера насправді не розвивається, хоча у пацієнтів розвивається мутація гена COL 2 A (заміна Gly67> Asp). Незрозуміло, чому така мутація COL лише порушує функцію склоподібного тіла і не впливає на гіаліновий хрящ.

Інша форма синдрому Стіклера - так званий голландський варіант; для нього характерні всі класичні прояви синдрому, за винятком ураження видимого органу. HG Brunner et al (1994) показали, що фенотип голландського синдрому Стіклера, пов'язаний з мутацією гена COL, A 2: домінуючою мутацією є делеція 54 пар основ і подальші делеції екзонів M. Sirko-Osads et al (1998) ) заявляє про нове сімейство, описане не пов'язане з попередніми авторами, з подібним фенотипом та мутацією гена COL, і 2 (делеція 27 пар основ), яке підтримує дані HG Brunner et al (1994). Цей варіант називається синдромом Stickler Type II (символ локусу STL1).

Нещодавно було виявлено, що третя ділянка синдрому Стіклера зустрічається у членів сім'ї з патологіями склоподібного тіла та сітківки, які фенотипово суттєво відрізняються від змін, що спостерігаються в "класичному" варіанті синдрому. Представники цього сімейства виявили мутацію гена COL2A | (Gly97> Заміна основи Val). Звичайно, необхідні нові описи випадків такого фенотипу та генотипу синдрому Стіклера, щоб підтвердити висновки Е. Дж. Річардса та співавторів.

Тривалий час обговорювалось питання нозологічного зв’язку між синдромом Маршалла та класичною версією синдрому Стіклера. Зараз синдром Маршалла класифікують як окремий фенотип, головним чином через більш виражену деформацію лицьового скелета, хоча пошкодження периферичних суглобів схоже на синдром типу I. При синдромі Маршалла артроз колін та попереково-крижового відділу хребта починається через 30 років. Причиною синдрому є мутація гена колагену IX типу COL n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Вісім

Цей фенотип був описаний у голландській родині, члени якої дегенерують зміни в суглобах, що нагадує артроз, з’являються в підлітковому віці і вражають головним чином стегна, коліна, лікті та плечові суглоби; також виявили риси обличчя, збільшення поперекового лордозу, збільшення міжфалангових суглобів, втрату слуху, однак не виявили жодних аномалій органів зору (Vikkula M. et al., 1995). Дослідники виявили мутацію гена, що кодує 2-ланцюговий колаген типу II KOLIES, A 2.

Дисплазія Діарея

Характеризуються укорочення тулуба і кінцівок, сплощення обличчя і спини носа, екзофтальм та важкі суглобові аномалії. У пацієнтів із синдромом Кніна суглоби, які зазвичай мають великі розміри від народження, продовжують збільшуватися в дитячому та ранньому підлітковому віці. Вони часто можуть виявити короткозорість, втрату слуху, роздвоєний клімат, скрепі; у більшості пацієнтів рано спостерігаються важкі дегенеративні зміни, особливо в колінах та стегнах. На рентгенограмах хребта виявляються сплощення та значне подовження хребців хребта, платипонділія. Довгі трубчасті кістки деформуються подібно штанзі, окостеніння епіфізів сповільнюється. У суглобах рук епіфізи сплюснуті, а суглоби суглобів звужені. Суглобовий хрящ м’який, його еластичність знижена; гістологічно великі кісти (симптом «швейцарського сиру»). Причиною синдрому Найста є мутація гена COb2A1 типу проколаген II.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Множинна епіфізарна дисплазія (MED)

Неоднорідна група захворювань, що характеризується аномальним розвитком ростової пластини довгих кісток, а також першим (що проявляється в дитячому віці) важким артрозом, що вражає осьові та периферичні суглоби (зазвичай коліна, стегна, плечі та суглоби кистей) . Клінічно ДЕР показує біль і скутість у суглобах, зміни ходи. У пацієнтів з ГЕР також спостерігаються мінімальні зміни хребта (різний ступінь сплощення тіл хребців), іноді цілі ланцюги цілими. Для нього також характерні пацієнти низького зросту, хоча карликовий зріст зустрічається рідко. Органний зір не впливає. ПЕВ включають кілька варіантів, таких як Фербенкс і фенотип ребристості.

MED успадковується за аутосомно-домінантним типом з різним ступенем проникнення. Через ознаку аномалії DER епіфіза ростової пластини припускають, що причиною цих генів є неправильне кодування дисплазії макромолекул хряща пластини росту. Показано, що принаймні три локуси пов'язані з фенотипом ПЕР. Дослідження Е. Weaver та співавт. (1993), JT Hecht та ін. (1992) виключили з "винуватця" гени Der Der колажі типів II та VI, основний білок протеогліканів та білок лінкерної хрящової тканини. JT Hecht та співавт. (1993), R. Oehelmann та співавт. (1994) виявили зв'язок між ГЕР та псевдоахондроплазією гриж та перицентромерними областями хромосоми 19, клінічно близькими. Подальші дослідження виявили мутацію гена, що кодує білок олігомерної хрящової матриці (OMPC) у трьох пацієнтів з EDR (символ локусу EDM1). Оскільки всі три мутації відбулися в області гена, що кодує OMPH-зв'язуючий кальцій домен, цілком ймовірно, що кальцієзв'язувальна функція цього білка є важливою для нормального розвитку росту хрящової пластинки.

Доктор медицини Briggs та співавт. (1994) повідомляють про сімейство Holland, фенотип DER, який був пов'язаний з частиною хромосоми 1, яка включає один із генів IX типу колагену COL1A1 (символ локусу EDM 2). Примітно, що виявлена ​​мутація була першим свідченням ролі колагену типу IX, розташованого на поверхні волокон колагену II, у підтримці цілісності гіалінового хряща. M. Deere та співавтори (1995) показали, що фенотип Фербанкса генетично не пов'язаний ні з локусом EDM, ні з локусом EDM 2, що підтвердило неоднорідність MED.

Метафізична хондродисплазія (МГД)

Неоднорідна (описано більше 150 видів) група спадкових порушень гіалінового хряща, що клінічно проявляється раннім остеоартритом. Громадський транспорт характеризується змінами в метафізах кісток. Клінічно спостерігаються невеликий зріст, короткі ноги, викривлення передніх ніг, «качиня» хода. Вони також виявляють ознаки залучення інших систем (наприклад, імунної та травної) у пацієнтів із громадським транспортом. Спостерігається дезорганізація пластини росту хряща, на якій гістологічно помітні скупчення розмножуються і гіпертрофуються хондроцити, оточені посиленими перегородками і дезорганізованим матриксом і проникнення некальцифіцірованного хряща в субхондральну кістку.

Синдроми Янсена, Шміда та Мак-Казіка - найбільш вивчений громадський транспорт. Вони за властивостями схожі на скелетні аномалії, але різняться за ступенем тяжкості (синдром Янсена-Мак-Кусіка-синдром Шміда). Найпоширенішим є синдром Шміда (символ локусу MCDS), який успадковується за аутосомно-домінантним типом. Рентгенологічний синдром, що виявляє coxa vara, укорочення та викривлення трубчастих кісток, деформація метафізарного стовбура мозку (виражена більш проксимально, ніж дистальна частина стегнової кістки). Найбільш значні зміни спостерігаються в ростових пластинах довгих трубчастих кісток.

Щонайменше 17 різних мутацій гена колагену типу X було описано у пацієнтів із синдромом Шміда. Колаген типу X експресується в гіпертрофічних хондроцитах пластини зростання і, ймовірно, буде залучений у процеси окостеніння. Таким чином, мутація гена COb2A1, що кодує колаген X, є найбільш вірогідною причиною синдрому Шміда.

У дітей із синдромом Янсена спостерігається гіперкальціємія, а також підвищений рівень фосфатів у сечі, зниження рівня паратгормону (ПГ) та пептиду, зв’язаного з ПГ. З аномалією другого, ймовірно, виникнення синдрому Янсена. У 1994 р. А. С. Карапліс та співавтори опублікували результати оригінального дослідження. Коли ген, що кодує зв’язаний з PG пептид у ембріональних стовбурових клітинах миші, знищується, миші, у яких дефіцит цього алелю гине, відразу після народження гинуть. Вони мали аномалію розвитку субхондральної кістки, порушення росту хряща та зменшення проліферації хондроцитів. У 1995 р. E. Schipani та співавтори повідомили про гетерозиготну мутацію гена пептидного рецептора, зв'язаного з PG, у пацієнта з синдромом Янсена. Мутація полягала в заміні підстави Gys223> Arg, що призвело до накопичення цАМФ; тобто амінокислота гістидин у положенні 223 відіграє вирішальну роль у передачі сигналу. Пізніше Е. Шипані та співавтори (1996) повідомили про ще трьох пацієнтів із синдромом Янсена, двоє з яких мали подібну мутацію, а третій мав заміну TruA10> Pro. .

Первинно генералізований артроз

Найбільш поширеною формою спадкового первинно-генералізованого остеоартриту є остеоартрит (Африканське партнерство з видобутку корисних копалин), який вперше був описаний як окремий лікар-нозолог HPM Kellgren R. Moore, а в 1952 р. Клінічний первинно-генералізований остеоартроз, що характеризується появою вузликів Бушара та геберденом, поліартикулярних уражень . Первинний генералізований остеоартроз характеризується швидким настанням артрозу та швидким проявом його прогресування. Рентгенологічно первинний генералізований артроз нічим не відрізняється від неспадкового артрозу. Хоча питання етіопатогенезу первинно генералізованого остеоартриту все ще обговорюється, дослідження показали важливу роль у генетичній схильності до виникнення та прогресування первинно генералізованого остеоартриту.

Так, Дж. Х. Келлгрен та співавт. (1963) виявили хеберденські вузли Бушарая у 36% родичів чоловічої статі та 49% жіночої статі, з цими показниками відповідно 17 та 26% у загальній популяції. У осіб з первинно генералізованим остеоартритом частіше виявляють гаплотип HLA A1B8 та ізоформу MZ альфа-антитрипсину. У класичному дослідженні близнюків Т. Д. Спектор та його співробітників (1996) рентгенівські знімки виконували коліна та суглоби кистей у 130 одиноких та 120 подвійних дизиготичних жінок на наявність змін, характерних для артрозу. Було встановлено, що реєстраційне позначення рентгенологічних доказів остеоартриту всіх ділянок було в 2 рази вищим у однояйцевих близнюків порівняно з подвійними яйцеклітинами та генетичними факторами, що становлять від 40 до 70%. Дослідження вузликового остеоартриту, проведене Г. Д. Райт та співавт. (1997), показало ранній початок захворювання, ступінь тяжкості та високу негативну кореляцію між віком початку захворювання у віці пацієнтів та їх зачаттям батьків.

Серед артропатій, пов’язаних із кристалами, відкладення кристалів сечової кислоти та кальційвмісних кристалів у порожнині суглоба має загальну схильність.

Спадковий артрит, асоційований з кристалами (за Williams, C. J. A Jimenez SA, 1999)