Гіперандрогенія Аргентинський журнал ендокринології та метаболізму

Аргентинський журнал ендокринології та метаболізму є органом розповсюдження Аргентинського товариства ендокринології та метаболізму (SAEM) та Аргентинської федерації ендокринологічних товариств (FASEN). Він публікує національні та зарубіжні оригінальні праці (клінічні, біохімічні або експериментальні з ендокринології та метаболізму), включаючи "Швидкі повідомлення" як оригінальні твори. Також будуть опубліковані роботи з посиланням на повідомлення про клінічні випадки, огляди, листи до редактора, звіти відділів SAEM та клінічні вказівки.

Аргентинський журнал ендокринології та метаболізму публікує чотири щорічні видання. Приймає клінічні або експериментальні роботи, написані іспанською, англійською та португальською мовами, з ендокринології та метаболізму.

Слідкуй за нами на:

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

• Лікування гіперандрогенії комбінованими гормональними контрацептивами
• Лікування антиандрогеном
• Лікування гіперандрогенії глюкокортикоїдами
• Яке місце хірургічного втручання?
• Інсуліносенсибілізуючі препарати: роль у лікуванні гіперандрогенії через синдром полікістозу яєчників

• Лікування гіперандрогенії комбінованими гормональними контрацептивами
• Коли вони вказані?
• Лікування антиандрогеном
• Які препарати визнані антиандрогенами?
• Лікування гіперандрогенії глюкокортикоїдами
• Коли вони вказані?
• Яке місце займає хірургія?
• Інсуліносенсибілізуючі препарати: роль у лікуванні гіперандрогенії через синдром полікістозу яєчників
• Яка роль сенсибілізаторів інсуліну у лікуванні гіперандрогенії?
• Лікування безпліддя при гіперандрогенії
• Бібліографія

Гіперандрогенія є наслідком посиленого вироблення андрогену наднирковими, яєчниковими або обома залозами, або підвищеною активністю ферменту 5α-редуктази в органах-мішенях, або надмірною експресією гена андрогенних рецепторів, або ще невідомого походження (ідіопатичне). З боку клініки це відображається зміною менструального циклу (олігоменорея-безпліддя), гірсутизмом, вуграми та/або облисінням.

Фармакологічні втручання при дерматологічних проявах гіперандрогенії (які спочатку призводять до консультації) обмежені тим пацієнтам, які не шукають негайної фертильності.

Якщо прояви швидко проявляються і мають велику величину протягом дорослого життя, вони орієнтуються на походження пухлини.

Іншими причинами гіперандрогенії можуть бути гіперінсулінізм, гіпотиреоз, надлишок GH, надлишок кортизолу або ятрогенні причини 1,2 .

Метою цього посібника є керівництво колегами щодо лікування планових консультацій з приводу гіперандрогенії на основі міжнародної літератури (мета-аналіз, перспективні рандомізовані та ретроспективні спостережні дослідження) та особистого досвіду членів цього посібника (див. Додаток 1).

Лікування гіперандрогенії комбінованими гормональними контрацептивами Коли вони показані?

При гіперандрогенії яєчникового походження, оскільки пригнічуючи ЛГ, вони пригнічують вироблення андрогенів яєчників 3. Завдяки вмісту естрогену вони збільшують ГСГ за рахунок зменшення біодоступних андрогенів. Якщо гестаген є антиандрогенним, він також антагонізує дію андрогенів у пілоїстальній одиниці, конкуруючи з активністю ферменту 5α-редуктази, або з рецептором андрогенів 4–6. Вони забезпечують додаткову перевагу контрацепції, а у пацієнтів з олігоменореєю або монофазними циклами вони регулюють свої періоди, зменшуючи ризик захворювання ендометрію 7–9 .

При гіперандрогенії непухлинного надниркового походження, оскільки комбіновані гормональні контрацептиви також зменшують вироблення андрогенів надниркових залоз, можливо, зменшуючи вироблення АКТГ. Навіть коли причиною клінічної гіперандрогенії є вроджена гіперплазія надниркових залоз пізнього періоду, клінічні ознаки можна впоратись з її використанням, резервуючи введення ГК пацієнтам, які бажають вагітності, або зі значною гіперандрогенією, які не реагують на комбіновані пероральні контрацептиви та/або антиандрогени 10,11 .

При гіперандрогенії з нормальними андрогенами в сироватці крові (ідіопатичний гірсутизм) 10,12

Комбіновані гормональні контрацептиви, що містять антиандрогенні гестагени (ципротерону ацетат [CPA], DNG та дроспіренон [DRSP]) або нейтральні (DSG, GSD, NGM), є першим напрямком лікування в клінічній гіперандрогенії, якщо немає протипоказань до їх застосування (критерії прийнятності), ВООЗ) і якщо немає бажання родючості 10,13 .

Лікування антиандрогенами Які препарати визнані антиандрогенами?

CPA: Прогестин з антиандрогенною активністю, блокуючи рецептор андрогенів, і в меншій мірі, пригнічуючи активність ферменту 5α-редуктази. Він інгібує ЛГ і збільшує кліренс андрогенів печінки. Він доступний у дозі 2 мг у поєднанні з 35 мкг етинілестрадіолу, а також як окремий препарат у дозі 50 мг 14–17 .

Спіронолактон: Це антагоніст альдостерону, який має конкурентну інгібуючу дію на рецептор андрогенів, а також інгібує 5α-редуктазу. Він має високу ймовірність виникнення нерегулярних кровотеч при застосуванні як окремого препарату, тому рекомендується пов’язувати його з гормональними контрацептивами 14,17 .

DRSP: Прогестин, що застосовується в якості оральних контрацептивів, є слабким антиандрогеном, 3 мг DRSP еквівалентно 25 мг спіронолактону та 1 мг CPA. Застосування оральних контрацептивів із CPA 2 мг порівняно з 3 мг DRSP протягом 12 місяців продемонструвало подібне зниження балу гірсутизму 14,17,18 .

Флутамід: це нестероїдний антиандроген, конкурентний інгібітор дозозалежного андрогенного рецептора. Дані огляду показують кращу реакцію на флутамід, ніж на аналоги фінастериду, CPA або GnRH 14,17,19,20 .

Основним занепокоєнням флутаміду є його схильність до гепатотоксичності, дозозалежний ефект. З цієї причини рекомендується застосовувати найнижчу корисну дозу (62,5-250 мг/добу), пов’язану з контрацептивом. Його потрібно контролювати частими гепатограмами.

Фінастерид: це інгібітор ферменту 5α-редуктази типу 2, і оскільки він не інгібує фермент типу 1, інгібуючий ефект може бути частковим. Застосовується у дозах 2,5-7,5 мг/добу. Мета-аналіз 5 досліджень, які порівнювали спіронолактон, фінастерид та флутамід, показав, що кожен із цих препаратів як монотерапія був ефективнішим, ніж плацебо, без різниці між ними щодо поліпшення гірсутизму 14,17,19,21 .

Рекомендується, щоб усі антиандрогени були пов’язані з використанням ефективних методів контрацепції у репродуктивному віці через потенційну шкоду, яка може виникнути на плоді чоловічої статі, якщо їх використовувати під час вагітності (псевдогермафродитизм) 22. Клінічна відповідь не є загальною, і для спостереження за перевагами потрібно мінімум 6 місяців.

•

Місцевий ефлорнітин: це крем для місцевого застосування на 13,9%, лише для лікування гірсутизму обличчя 23. Це незворотний інгібітор L-орнітиндекарбоксилази, ферменту, який втручається у ріст і диференціювання волосяного фолікула. Постійне введення було пов’язане із поліпшенням на 70% 24. Його не можна використовувати для великих поверхонь, оскільки слід уникати його системного поглинання через можливість побічних ефектів. Застосовується як допоміжний засіб при лікуванні лазерного гірсутизму. Рекомендована доза - це застосування 2 рази на день протягом 8 тижнів.

Лікування гіперандрогенії глюкокортикоїдами Коли вони показані?

При класичній вродженій гіперплазії надниркових залоз (проста вірилізація або втрата солі), де лікування глюкокортикоїдами та врешті-решт мінералокортикоїдами має важливе значення для зменшення клінічних проявів 25. Лікування повинно бути персоніфіковане, намагаючись вводити мінімальну дозу глюкокортикоїдів і таким чином уникати кушингоїдних проявів та забезпечувати оптимальне репродуктивне, статеве та кісткове здоров'я 26 .

При некласичній вродженій гіперплазії надниркових залоз ми пропонуємо лікування глюкокортикоїдами у разі скоростиглого пубархе з прискоренням кісткового віку або з явною вірилізацією до зникнення ознак, після чого лікування можна припинити. Лікування гірсутизму у жінок з некласичною формою є більш успішним із застосуванням гормональних контрацептивів у поєднанні з або без додавання антиандрогенів, ніж із глюкокортикоїдами 11 .

Жінки з некласичною формою, які піддаються вагітності, отримують користь від використання глюкокортикоїдів для індукції овуляції та запобігання викидня 27 .

Вагітним жінкам плоду жінки, яким загрожує класична вроджена гіперплазія надниркових залоз, рекомендується застосування пренатального дексаметазону, який, оскільки він не інактивується плацентарними ферментами, пригнічує продукцію андрогенів надниркових залоз у плода, перешкоджаючи його вірилізації 28 .

Яке місце хірургічного втручання?

Коли надлишок андрогенів має пухлинне походження - яєчники та/або наднирники - показано хірургічне висічення. Клінічні дані показують, що хірургічне лікування показано при вірилізуючих пухлинах 29 .

У виняткових випадках у випадках вірилізації пухлин яєчників, при яких пацієнтку неможливо прооперувати, може бути проведено лікування агоністами GnRH 30. .

В даний час існують дослідження, які оцінюють хірургічне лікування важкого ожиріння у жінок дітородного віку з порушенням метаболізму. Однак дуже мало конкретно включають пацієнтів з гіперандрогенією. Дані цієї групи демонструють відновлення менструального циклу, овуляторної функції, поліпшення гірсутизму, андрогенного та метаболічного профілю у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) 31,32. Через обмежені дані, ми не рекомендуємо хірургічне лікування ожиріння як терапевтичний варіант для гіперандрогенії.

Лапароскопічне свердління яєчників:

Це мінімально інвазивна методика, яка виконує багаторазові проколи (діатермією або лазером) на поверхні яєчників і строми, зменшуючи андрогенне середовище та рівень ЛГ. Він застосовується як друга лінія лікування індукції овуляції у жінок із СПКЯ, стійкою до кломіфенцитрату 33. Існує мало доказів рандомізованих клінічних випробувань, що оцінювали б його реакцію на гіперандрогенію. Через ризики, притаманні хірургічному втручанню, та обмежені наявні дані, ми не рекомендуємо буріння яєчників як лікування гіперандрогенії.

Сенсибілізатори інсуліну: роль у лікуванні гіперандрогенії через синдром полікістозних яєчників Яка роль сенсибілізаторів інсуліну у лікуванні гіперандрогенії?

Метформін є найбільш вивченим сенсибілізатором інсуліну, і ми будемо посилатися на нього.

•

Метформін - це перша лінія лікування у гіперандрогенних жінок із порушеннями толерантності до глюкози та цукровим діабетом 2 типу 34 .

Для поліпшення інсулінорезистентності спостерігається подія у 50-70% жінок з діагнозом СПКЯ. Зауваження щодо його використання в умовах невдалих змін способу життя (дієти та фізичної активності), що є основним рецептом у цій ситуації 34,35 .

Для регулювання менструального циклу у жінок з діагнозом СПКЯ з олігоаменореєю. Найважливіші клінічні результати свідчать про поліпшення менструального циклу, покращення рівня овуляції. Однак реакція неоднорідна щодо індексу маси тіла, оскільки реакція краща у жінок з індексом маси тіла 30 35,36 .

Застосування сенсибілізаторів інсуліну для лікування шкірних проявів гіперандрогенії не рекомендується 36,37 .

Для схуднення у жінок з ожирінням, які страждають на СПКЯ. Хоча систематичні огляди та мета-аналізи продемонстрували значну втрату ваги при застосуванні метформіну порівняно із застосуванням плацебо, метформін не збільшив втрату ваги у пацієнтів, які перебувають на дієтах та вправах. Клінічні дані свідчать, що дієта та фізична активність, а не метформін, повинні бути першим напрямком лікування жінок із ожирінням із СПКЯ 38–41 .

Лікування безпліддя при гіперандрогенії

Кломіфен цитрат:

Застосування кломіфен цитрату було широко вивчено при лікуванні безпліддя у пацієнтів із СПКЯ, і було показано, що воно покращує частоту вагітностей порівняно із застосуванням метформіну 42–46. Подібним чином частота вагітностей, досягнута за допомогою кломіфену, була порівнянна з частотою стимуляції гонадотропінами в проспективному, рандомізованому та багатоцентровому дослідженні. Ми рекомендуємо використовувати кломіфен цитрат як першу лінію лікування у ановуляторних безплідних жінок із СПКЯ.

Інгібітори ароматази:

Інгібітори ароматази були запропоновані в якості пероральних препаратів для лікування безпліддя, і хоча існують занепокоєння щодо тератогенних ефектів і факти показують, що досі незрозуміло, чи є ризики меншими, ніж користь, недавнє дослідження, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе Дослідження, проведене у 750 жінок, показало помітне перевагу летрозолу над кломіфен-цитратом у живонароджених із порівнянними результатами для обох препаратів з точки зору переносимості та безпеки, і в недавньому огляді Кокрана автори прийшли до висновку, що це була краща частота вагітностей та народжень із застосуванням летрозолу vs. кломіфен, але свідчення слабкі 48–51. Ми не рекомендуємо використовувати летрозол як першу лінію лікування при ановуляторних безплідних жінках із СПКЯ.

Застосування метформіну для лікування безпліддя широко вивчалось у жінок із СПКЯ. Недавній мета-аналіз робить висновок, що використання метформіну обмежене для поліпшення репродуктивних результатів у жінок із СПКЯ 52. Крім того, мета-аналіз на основі рандомізованих та контрольованих досліджень показав, що немає захисного ефекту метформіну на частоту абортів у жінок із СПКЯ 53. Ми не рекомендуємо використовувати метформін як допоміжний препарат для відповіді на подразники овуляції у жінок із СПКЯ або для профілактики абортів у них.

У дослідженнях, що порівнювали метформін та кломіфен цитрат, багатоплідна вагітність виявилася рідкісною подією при застосуванні метформіну порівняно з кломіфеном 42-47. Крім того, кілька досліджень показують, що метформін може запобігти розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників у жінок із СПКЯ, які проходять стимуляцію овуляції гонадотропінами для запліднення in vitro 54,55. Тому ми пропонуємо застосовувати метформін пацієнтам, які пройдуть запліднення in vitro, щоб уникнути синдрому гіперстимуляції яєчників.

Дотримуючись загальновизнаних редакційних рекомендацій, 56 аспектів були враховані при підготовці цього керівництва клінічною практикою, і було дотримано наступних процедур:

1.

Цілі керівництва були чітко сформульовані.

Питання щодо охорони здоров’я, що висвітлюються в посібнику, конкретно описані. Посібник побудований таким чином, що за питаннями, які вважаються клінічно важливими, супроводжуються відповідями, які ведуть до рекомендацій, заснованих на фактичних даних. Питання складалися після відбору конкретним комітетом з численних питань, піднятих членами FASEN.

Населення, до якого спрямований путівник, - це пацієнти з гіперандрогенією.

Розробка посібника включала всі відповідні професії та спеціальності, щодо яких потрібна була думка.

Користувачі посібника чітко описані. Вона була спеціально націлена на загальних ендокринологів та гінекологів.

Для пошуку доказів використовувались систематичні методи.

Критерії відбору доказів були встановлені раніше. Інформація контрольованих клінічних випробувань або мета-аналіз контрольованих клінічних випробувань отримувала пріоритет. Інформація спостережливого характеру також включалася, коли відповідь була правильною, чітко встановлюючи її якість.

Методи формулювання рекомендацій були узгоджені на кількох засіданнях, у яких брали участь відповідні методичний та клінічний комітети.

Користь для здоров’я, несприятливі наслідки та ризики були враховані (де це можливо) під час підготовки керівництва.

Посібник було розглянуто зовнішніми експертами до комісії, що спеціалізується на предметі, що розробляється.

Було визначено, що це питання має бути оновлене протягом 2 або 3 років, якщо не виникає ситуація, що рекомендує попередній перегляд.

Рекомендації базуються на доказах, оцінка яких з точки зору відповідності описується наступним чином:

•

В: На основі метааналізу високоякісних клінічних випробувань або неметалізованих клінічних випробувань, що мають достатню потужність для відповіді на основне питання, поставлене дослідниками

B: На підставі клінічних випробувань або мета-аналізів, не включених до A або B

С: На основі когорт або високоякісних випадків та контролів, мета-аналіз чи ні

D: Інші джерела (спостереження, не включене в C, інші рекомендації експертів, з якими погоджується група, яка готує настанови, серії справ, історичний контроль тощо)

«Прийнято загальним консенсусом»: Незалежно від того, що встановлено іншими рекомендаціями, автори цієї рекомендації щодо клінічної практики приймають положення, що вважаються дійсними.

Посібник був розроблений з абсолютною незалежністю від зовнішніх спонсорів для FASEN, установи, яка субсидувала витрати на зустрічі та поїздки викликаних спеціалістів

Поширення цього посібника схвалено Радою директорів FASEN

• Ендокринологія, метаболізм та діабет - Іспанська асоціація
• Індекс журналу Hol Medicine; stica немає
• ШЛУНКОВИЙ ЗАСОБ ЛУЖНОГО РЕФЛЮКСУ, REVISTA DE MEDICINA, SALUD
• Вправи для схуднення - це фокус, щоб прискорити обмін речовин і спалити більше калорій
• Дієта Карла Лагерфельда - журнал Cosmopolitan