Ключові слова: глютаційна пероксидаза/імунологія. ЗНИЖЕННЯ ГЛЮТИНГУ/імунологія. ЦУКРОВИ ЦУКРЕТ/патофізіологія; ХВОРОБА ПАРКІНСОНА/патофізіологія. ІШЕМІЯ/патофізіологія. ПЕПТИЧНА ЯЗВИНА/патофізіологія. ОЖИРЕННЯ/патофізіологія.

активних форм

ВСТУП

Реактивні форми кисню - це атоми, іони та молекули з одним або кількома непарними електронами на самій зовнішній орбіталі; а також молекули, отримані з кисню, які мають високу реактивну здатність. Ці види можуть завдати шкоди різним тканинам, взаємодіючи з молекулами біологічного значення. Через потенційну руйнівну дію організм використовує потужні механізми для запобігання накопиченню цих кореневих форм; Сюди входять ендогенні антиоксидантні середовища, що складаються з деяких ферментативних систем, та інші екзогенні, що складаються з деяких вітамінів.

Однією з цих антиоксидантних систем є система глутатіонпероксидази/глутатіонредуктази. Глутатіонредуктаза (GRd, EC 1.6.4.2.) - це відновлений до нікотинаміну аден динуклеотид фосфат (NADPH) флавофермент, який каталізує відновлення окисленого глутатіону (GSSG) до відновленого глутатіону (GSH), який буде використовуватися глутатионпероксидазою (GPx) для відновлення перекису водню (H2O2) та ліпопероксидів (L-OOH), які є токсичними елементами. Тобто він спеціально виконує поворотну функцію при окисному стресі. Він міститься у всіх аеробних організмах, а також у деяких вищих рослинах, оскільки він здається квазіуніверсальним ферментом.

GRd - гомодимерний фермент, що складається з 2 однакових субодиниць, пов'язаних дисульфідним містком (cis 90-cis 90 '); Кожна субодиниця містить 478 амінокислот з молекулярною масою 51 569 Дальтон, і в своїй структурі вона представляє гнучке N-кінцеве розширення (залишки 1-18) та 4 чітко визначені структурні домени: 3

  1. Домен, пов'язаний з флавін-адениндинуклеотидом (FAD) (залишки 19-157).
  2. NADPH-зв'язуючий домен (залишки 158-293).
  3. Центральний домен (залишки 294-364).
  4. Домен інтерфейсу (залишки 365-478).
Обидві субодиниці мають необхідні залишки, які вносять вклад в активні та зв'язуючі сайти окисленого глутатіону (GSSG), тому він не виявляє ферментативної активності у своїй мономерній формі, оскільки його ділянка зв'язування з субстратом та його каталітична ділянка складаються з обох субодиниць. 4- 6

GRd містить FAD та дисульфід у своєму активному центрі. Каталітична реакція вимагає відновлення активного центру НАДФН, утворюючи напівхінон ФАД, сульфідний радикал і тіол. Після відновлення активного центру НАДФН НАДФ може виділятися до або після каталітичної стадії, що включає глутатіон.

Антиоксидантна система GPx/GRd пов'язана з іншими антиоксидантними системами, такими як супероксиддисмутази/каталаза (SOD/CAT). Помічено, що обидві системи не діють одночасно, CAT діє при наявності високих концентрацій H2O2 і при низьких концентраціях GPx. Активність CAT і GPx має зворотну кореляцію, тоді як CAT і GRd демонструють позитивну кореляцію.2

ЗНИЖЕННЯ ГЛЮТТАЦІЇ У ЗДОРОВ’І І ХВОРОБАХ

GRd дозволяє підтримувати концентрацію GSH у клітині не тільки для використання GPx для елімінації H2O2; Цей GSH корисний для відновлення вітамінів С (аскорбінова кислота) та Е (альфа-токоферол) після участі в елімінації вільних радикалів, що утворюються in situ або віддалено. GSH також бере участь у детоксикації ксенобіотичних сполук, зберіганні та транспорті цистеїну, регуляції окислювально-відновного балансу клітини, метаболізмі лейкотрієнів та простагландинів, синтезі дезоксирибонуклеотидів, імунній функції та проліферації клітин.

Отже, зміна активності GRd призведе до зменшення концентрацій GSH, що призведе до збільшення рівнів активних форм кисню.9

Зміни активності GRd та рівнів GSH, зумовлені цим наслідком, були зареєстровані в ряді патологічних процесів і пов'язані з підвищеним ризиком окисного стресу.

Рівні активності GPx та GRd у клітинних лініях метастатичної меланоми B16-F10 вищі, ніж у мишачих неметастатичних клітинах меланоми B-16, зі зниженням активності ферментів, які метаболізують GSH у вторгненій тканині.

У пацієнтів з раком легенів спостерігалася зворотна залежність між чутливістю до хіміотерапії та частотою експресії GPx та GRd, і обидва вони суттєво відрізнялись у різних гістологічних типах. Експресія GPx та GRd була нижчою у чутливих групах, ніж у резистентних

Цукровий діабет. Неферментативне зв’язування цукрів з білками (глікірування) є загальним біологічним явищем, яке посилюється при цукровому діабеті. GRd сприйнятливий до глікозилювання та розвитку зміненої активності, оскільки глюкоза, глюкоза 6-фосфат та фруктоза спричиняють залежне від часу пригнічення активності ферменту; що сприяє утворенню катаракти у хворих на цукровий діабет. Фермент може бути захищений від глікозилювання деякими ліками, такими як аспірин, який можна використовувати для профілактики катаракти у діабетиків.

Що стосується етіології цього захворювання, у мишей NOD з інсулінозалежним цукровим діабетом пропонується знищення β-клітин через токсичну дію активних форм кисню в результаті потоку запальних клітин у підшлунковій залозі, отже Антиоксидант дефіцит ферментів може бути основою сприйнятливості до діабету. Для вивчення цієї ідеї визначали активність SOD, CAT, GPx та GRd в ізольованих острівцях Лангерганса, підшлунковій залозі та інших тканинах. Острівці виявляли меншу ферментативну активність, ніж в інших тканинах, а активність мишей NOD була більшою, ніж у мишей BALB/c, отже, токсична дія цих видів на β-клітини є результатом дефіциту антиоксидантних ферментів; 16 також спостерігали, що активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PDH) знижується в діабетичній печінці, що є важливим для надання NADPH до GRd для зниження GSSG.15

Ожиріння. Припускають, що прийом дієт, багатих жиром, сприяє зменшенню активності GRd, а також GPx в серці та інших органах. У дослідженнях, проведених на кроликах, які піддавались гіперліпідній дієті, спостерігалася депресія активності GRd та селензалежного GPx, пов'язана із збільшенням небілкових сполук тіолу. На закінчення дієти з високим вмістом жиру та холестерину викликають дисбаланс антиоксидантного захисту, що спричинить збільшення перекисного окислення ліпідів17.

Виразкова хвороба. Участь ферменту в цій хворобі є актуальною, оскільки в тестах, проведених на щурах з експериментальними виразками, вміст GSH та активність GPx та GRd вивчали в тканині печінки та слизовій оболонці шлунка, де спостерігалася депресія системи GPx/GRd. Крім того, ці визначення проводили у щурів, які отримували білкові таблетки, і спостерігали високу терапевтичну ефективність цих препаратів та важливий вплив на нормалізацію системи глутатіону12.

Хвороба Паркінсона. Це захворювання характеризується зниженням концентрації GSH у чорній субстанції мозку, що пояснюється збільшенням обороту дофаміну та окислювальним дезамінуванням, що спричинює утворення H2O2,18.

Ішемія/реперфузія. Визначення окислювально-відновного статусу глутатіону в ішемізованому/реперфузійному органі часто використовується як показник окислювального стресу, що створюється внаслідок вироблення вільних кисневих радикалів протягом періоду реперфузії19. У дослідженнях, в яких серце було піддане тимчасовій ішемії шляхом реперфузії результати вказували на стимуляцію антиоксидантних ферментів, включаючи GPx та GRd, після повторних епізодів ішемії-реперфузії; припускаючи, що попереднє кондиціонування серця внаслідок повторної ішемії може спричинити активацію його окислювальної захисної системи, що може зіграти важливу роль у збереженні міокарда під час ішемії та реперфузійного пошкодження. 20,21

Фізичні вправи та старіння. Було показано (за допомогою різних досліджень), що під час фізичних вправ та старіння ця антиоксидантна система зазнає значних змін. Ферменти антиоксидантів SOD та CAT у печінці та міокарді загалом знижуються у старшому віці, тоді як ферменти, пов’язані з GSH (GRd та GPx) у печінці та у клітинах мітохондрій серця, значно збільшуються. Під час старіння ферменти антиоксидантів скелетних м’язів рівномірно підвищені. Гостра практика фізичних вправ може збільшити активність певних антиоксидантних ферментів у різних тканинах.

Вправи мало впливають на ферментні системи печінки або міокарда, але можуть викликати адаптивні реакції у антиоксидантних ферментах скелетних м’язів, особливо GPx. Ці результати свідчать про те, що як старіння, так і фізичні вправи можуть спричинити окислювальний стрес в організмі. 22-25 ГСГ у крові збільшується при тривалих фізичних навантаженнях, а добавки вуглеводів запобігають цьому збільшенню, можливо, через його інгібуючий вплив на вивільнення печінкового гормону, який стимулює випуск GSH

1. GRd - фермент, що має велике значення для клітини

  • завдяки своїй участі в регенерації GSH, яка, як ми вже бачили, надзвичайно корисна для аутоксидативного захисту;
  • за його трансцендентну участь у механізмах усунення активних форм кисню, а також в інших біологічних положеннях.
2. Важливість GRd підтверджується роллю, яку він відіграє в етіології та патофізіології багатьох захворювань, що мають медико-соціальне значення, в яких його дослідження може бути використано для кращого розуміння цих сутностей для діагностичних, прогностичних і навіть терапевтичних.