ІБРУ ТІНІБ
Ібрутиніб є інгібітором тирозинкінази Брутона, типу ферменту кінази, що бере участь у Х-зчепленій агаммаглобулінемії (XLA) або агамаглоглобулінемії Брутона, яка є типом первинного імунодефіциту. Цей фермент експресується, перш за все, в лімфоцитах групи В, і його експресія пов’язана з декількома патологіями. Ібрутиніб використовується для лікування мантійних клітинних лімфом, хронічного лімфолейкозу та макроглобулінемії Вальденстрема.
Механізм дії: Ібрутиніб є невеликим інгібітором тирозинкінази БТК (БТК). Ібрутиніб утворює ковалентний зв’язок із залишком цистеїну в активному центрі BTK, що призводить до пригнічення активності ферментів. BTK - це сигнальна молекула рецептора антигену В-клітин за допомогою рецепторних шляхів цитокінів. Роль BTK у передачі сигналів через рецептори поверхні В-клітин призводить до активації торгівлі В-клітинами, хемотаксису та прихильності. Фармакологічні дослідження показують, що ібрутиніб пригнічує злоякісну проліферацію В-клітин, а також міграцію та адгезію клітин із відповідним збільшенням виживання.
У пацієнтів з рецидивуючими В-клітинними лімфомами спостерігалося> 90% заповнення активного центру BTK в мононуклеарах периферичної крові до 24 годин після дозування ібрутинібу 2,5 мг/кг/день (175 мг/день для середньої ваги 70 кг).
Фармакокінетика: після перорального прийому ібрутиніб всмоктується, досягаючи максимальних концентрацій через 1-2 години. Вплив ібрутинібу лінійно зростає з дозами до 840 мг. У рівноважному стані AUC (середнє ± стандартне відхилення), яке спостерігається у пацієнтів із дозою 560 мг, становить 953 ± 705 нг ? год/мл, а у пацієнтів із дозою 420 мг - 680 ± 517 нг * год/мл. Прийом із їжею збільшує Cmax та AUC ібрутинібу у 2-4 та 2 рази відповідно, порівняно з введенням ібрутинібу після нічного голодування.
Ібрутініб значною мірою зв’язується з білками плазми (97,3%), не залежно від концентрації в діапазоні від 50 до 1000 нг/мл. Об'єм розподілу в рівноважному стані (Vd, ss) становить 683 л, а видимий об'єм розподілу в рівноважному стані (Vd, ss/F) становить приблизно 10000 л.
Ібрутиніб метаболізується до різних метаболітів під дією цитохрому P450, CYP3A та меншою мірою CYP2D6. Активний метаболіт, PCI-45227, є метаболітом дигідродіолу з інгібуючою активністю щодо BTK приблизно в 15 разів нижчою, ніж у ібрутинібу.
Кліренс після внутрішньовенного введення становив 62 та 76 л/год відповідно в умовах голодування та годування. Відповідно до високого ефекту першого проходу, очевидний пероральний кліренс становить приблизно 2000 та 1000 л/год відповідно на голодування та в режимі годування. Період напіввиведення ібрутинібу становить від 4 до 6 годин.
Ібрутініб, переважно у формі метаболітів, виводиться переважно через фекалії. Після одноразового перорального введення [14 C] -ібрутинібу здоровим суб'єктам приблизно 90% радіоактивності виводилося протягом 168 годин, при цьому більша частина (80%) виводилася з фекаліями та менше 10% із сечею. На незмінений ібрутиніб припадало приблизно 1% радіоактивно міченого продукту у фекаліях, а нічого в сечі, а решта дози - у формі метаболітів.
Ібрутиніб суттєво не виводиться нирками: екскреція метаболітів із сечею становить 25 мл/хв. Не впливала на вплив ібрутинібу. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr
Ібрутиніб метаболізується в печінці. У дослідженні з пацієнтами з порушеннями функції печінки пацієнтам без раку вводили одну дозу ібрутинібу в дозі 140 мг. AUC ібрутинібу зросла у 2,7, 8,2 та 9,8 рази відповідно у пацієнтів із середньою та тяжкою печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Cmax ібрутинібу збільшився у 5,2, 8,8 та 7,0 разів відповідно у осіб із середньою та тяжкою печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.
Токсичність: Дослідження канцерогенності з ібрутинібом не проводились.
Ібрутиніб не був мутагенним у тесті на бактеріальну мутагенність (Еймс), не був кластогенним в тесті на аберацію хромосомних клітин ссавців (СНО), а також не був кластогенним в аналізі мікроядерного кісткового мозку мишей у дозах до 2000 мг/кг .
Досліджень родючості з ібрутинібом не проводилось. У загальних токсикологічних дослідженнях на щурах та собаках ібрутиніб, який застосовували перорально, не чинив несприятливого впливу на репродуктивні органи.
Ібрутініб спричиняв вади розвитку у щурів при експозиції в 14 разів вищій, ніж у хворих на хронічний мієлоїдний лейкоз MCL, і в 20 разів вищі, ніж у хворих на хронічний лімфолейкоз або макроглобулінемію Вальденстрема, отримуючи дозу ібрутинібу 560 мг на день та 420 мг мг на день відповідно.
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Лікування пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (MCL), які отримували принаймні одне попереднє лікування:
- Дорослі: Рекомендована доза ібрутинібу становить 560 мг (чотири капсули по 140 мг) перорально один раз на день.
Лікування пацієнтів з хронічним лімфолейкозом з делецією 17р (ХЛЛ), які отримували принаймні одне попереднє лікування:
- Дорослі: Рекомендована доза ібрутинібу становить 420 мг (три капсули по 140 мг) перорально один раз на день.
Лікування макроглобулемії Вальденстрема:
- Дорослі: Рекомендована доза ібрутинібу становить 420 мг (три капсули по 140 мг) перорально один раз на день.
Лікування ібрутинібом слід припинити для негематологічної побічної реакції 3 або вище ступеня, 3 ступеня з нейтропенією та 4 гематологічної токсичності. Як тільки симптоми токсичності зникнуть до 1 ступеня або на початковому рівні, лікування ібрутинібре розпочинають із початкової дози. Якщо токсичність повторюється, дозу слід зменшити на одну капсулу (140 мг на день). При необхідності може бути показано друге зменшення дози на 140 мг. Якщо токсичність зберігається або з’являється після двох зменшень дози, припиніть ібрутиніб.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Смертельні кровотечі мали місце у пацієнтів, які отримували ібрутиніб. Кровотечі понад 3 ступеня (субдуральна гематома, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та кровотечі після процедури) мали місце приблизно у 6% пацієнтів. Кровотечі будь-якого ступеня, включаючи синці та петехії, мали місце приблизно у половини пацієнтів, які отримували ібрутиніб. Механізм, за допомогою якого відбуваються ці крововиливи, невідомий.
Ібрутиніб може збільшити ризик кровотечі у пацієнтів, які отримують антикоагулянти або антиагреганти. Намагайтеся уникати ібрутинібу протягом 3 - 7 днів до та після операції, залежно від типу операції та ризику кровотечі.
Від 14 до 26% пацієнтів, які отримували ібрутиніб, переживають летальні та нефатальні інфекції. Інфекції ступеня 3 або вище спостерігались у 14% - 26% пацієнтів. Випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) також були описані у пацієнтів, які отримували ібрутиніб. Рекомендується моніторинг пацієнтів на наявність лихоманки та інфекцій та негайне вжиття відповідних заходів.
У багатьох пацієнтів розвиваються цитопенії 3 або 4 ступеня, включаючи нейтропенію (19-29%), тромбоцитопенію (5-17%) та анемію (0-9%). Повний аналіз крові слід проводити щомісяця.
Повідомлялося про фібриляцію та тремтіння передсердь (від 6% до 9%) у пацієнтів, які отримували ібрутиніб, особливо у пацієнтів із серцевими факторами ризику, гострими інфекціями та фібриляцією передсердь в анамнезі. За пацієнтами слід проводити клінічний та періодичний моніторинг на предмет можливої фібриляції передсердь. Пацієнтам, у яких розвиваються аритмічні симптоми (наприклад, серцебиття, запаморочення) або нова задишка, слід зробити ЕКГ. Якщо фібриляція передсердь зберігається, враховуйте ризики та переваги лікування ібрутинібом та змініть дозу.,
Інші злоякісні пухлини (5-14%) розвинулись, включаючи карциноми шкіри (1-3%) у хворих, які отримували ібрутиніб. Другою за поширеністю первинною злоякісною пухлиною був немеланомний рак шкіри (4-11%).
Повідомлялося про синдром лізису пухлини при лікуванні ібрутинібом. Рекомендується ретельно спостерігати за пацієнтами та вживати відповідних запобіжних заходів для пацієнтів із ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, високий тягар пухлини).
Ібрутініб класифікується як категорія ризику вагітності D. Жодних досліджень на вагітних жінках не проводилося, але на основі результатів досліджень на тваринах ібрутиніб може завдати шкоди плоду. У щурів ібрутиніб спричиняє втрати після імплантації та вади розвитку вісцелярів. Якщо ібрутиніб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому цього препарату, слід повідомити пацієнта про потенційний ризик для плода.
Невідомо, чи виводиться ібрутиніб у грудне молоко. Оскільки багато препаратів виводиться з грудним молоком та через потенціал серйозних побічних реакцій у немовлят, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи важливість препарату для матері.
Інгібітори ізоферменту цитохрому P450 CYP3A підвищують концентрацію і AUC ібрутинібу у плазмі крові. Таким чином, введення одноразової дози 40 мг ібрутинібу після 7 днів лікування 400 мг кетоконазолу спричинило рівень плазми крові та AUC збільшився у 29 та 24 рази відповідно. Помірні інгібітори CYP3A дилтіазем та еритроміцин можуть збільшити AUC ібрутинібу в 5 - 8 разів.
Рифампін (потужний індуктор CYP3A) знижує Cmax та AUC ібрутинібу більш ніж у 13 та 10 разів. Ефавіренц (помірний індуктор) може зменшити AUC ібрутинібу до 3 разів.
Ібрутиніб не є субстратом для P-глікопротеїну (P-gp) "in vitro". Навряд чи системний ібрутиніб є інгібітором P-gp у клінічних дозах. Однак це може впливати на субстрати P-gp в шлунково-кишковому тракті через більш високі місцеві концентрації після пероральної дози. Одночасне застосування ліків з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратами P-gp (наприклад, дигоксину), з ібрутинібом може збільшити їх концентрацію в крові.
Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже мінливих умовах, частоту побічних явищ, виявлених у клінічних випробуваннях одного препарату, не можна безпосередньо порівнювати із показниками в клінічних випробуваннях іншого препарату і не завжди репрезентативно відображають показники.
Побічними реакціями, що спостерігались у дослідженні 111 пацієнтів з лімфомою мантійних клітин, які отримували 560 мг ібрутинібу щодня протягом 8,3 місяців, були тромбоцитопенія, діарея, нейтропенія, анемія, втома, біль у опорно-руховому апараті, периферичні набряки, інфекція верхніх дихальних шляхів, нудота, синці, задишка, запор, шкірний висип, біль у животі, блювота та зниження апетиту). Ці побічні реакції розвинулись у 20%. Негематологічні побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали у 5% випадків, були пневмонією, болем у животі, фібриляцією передсердь, діареєю, втомою та шкірними змінами.
При терапії ібрутинібом мали місце летальні та серйозні випадки ниркової недостатності. Підвищення рівня креатиніну з 1,5 до 3 разів верхньої межі норми відбулося у 9% пацієнтів.
Десять пацієнтів (9%) припинили лікування через побічні реакції у дослідженні. Найпоширенішою побічною реакцією, яка призвела до припинення терапії, була субдуральна гематома (1,8%). Побічні реакції, що вимагають зменшення дози, спостерігались у 14% пацієнтів.
У пацієнтів з МКЛ, у яких лімфоцитоз перевищує 400 000 клітин/мл, розвиваються внутрішньочерепні крововиливи, млявість, нестабільність ходи та головний біль.
У сорока відсотків пацієнтів спостерігався підвищений рівень сечової кислоти, у тому числі 13% із значеннями вище 10 мг/дл. Побічні реакції гіперурикемії були зареєстровані у 15% пацієнтів.