1 Радіоонколог Національного інституту медичних наук та харчування "Сальвадор Зубіран"

індукована

2 Лікар-радіоонколог Національного інституту раку

3 Радіо-онколог, лікар онкологічної лікарні, Національний медичний центр XXI століття, Мексиканський інститут соціального забезпечення.

4 Гематолог/онколог Національного інституту медичних наук та харчування Сальвадора Зубірана

5 Гематолог Національного інституту раку

Резюме

Анемія - це часто виявлення у хворих на рак, що негативно впливає на якість життя через підвищений рівень втоми. Цей стан може бути спричинений самим онкологічним процесом, застосуванням хіміотерапії або тим і іншим. Повідомлялося, що лікування анемії шляхом підвищення рівня гемоглобіну може призвести до поліпшення фізичного, емоційного та загального самопочуття.

Як і у випадку з усіма лікарськими препаратами, клінічний досвід дав змогу краще зрозуміти переваги та ризики їх застосування. Це особливо вірно в контексті хворих на анемічний рак, у яких експериментальні дослідження викликали занепокоєння щодо ризику прогресування пухлини та виживання пацієнтів. У цій статті проаналізовано розвиток еритропоетичних засобів у лікуванні анемії, спричиненої хіміотерапією, у хворих на рак.

Ключові слова

анемія, хіміотерапія, рак, еритропоетин.

Анотація

Анемія - це часто виявлення у хворих на рак, що негативно впливає на якість життя через підвищений рівень втоми. Цей стан може бути спричинений самим онкологічним процесом, застосуванням хіміотерапії або тим і іншим. Повідомлялося, що лікування анемії шляхом підвищення рівня гемоглобіну може призвести до поліпшення фізичного, емоційного та загального самопочуття. Як і у випадку з усіма іншими лікарськими засобами, клінічний досвід дав змогу краще зрозуміти переваги та ризики їх застосування. Це особливо актуально в контексті хворих на анемічний рак, у яких експериментальні дослідження викликали занепокоєння щодо ризику прогресування пухлини та виживання пацієнтів. У цій статті проаналізовано розвиток еритропоетичних засобів у лікуванні анемії, спричиненої хіміотерапією, у хворих на рак.

Ключові слова

анемія, хіміотерапія, рак, еритропоетин.

Вступ

Анемія - це часто зустрічається у онкологічних хворих, що негативно впливає на якість життя [1] через підвищений рівень втоми [2]. Цей висновок може бути спричинений самим онкологічним процесом, використанням хіміотерапії або тим і іншим. Європейське опитування щодо анемії, асоційованої з раком, повідомляє, що до 50,5% хворих на рак, які отримують хіміотерапію, розвивають анемію [3]. Цей відсоток зростає до 90% відповідно до вживаного визначення анемії [4]. Повідомлялося, що лікування анемії шляхом підвищення рівня гемоглобіну (Hb) може призвести до фізичного, емоційного та загального самопочуття [5]. В іншому канадському дослідженні виявлено частоту ракової індукції анемії до 42% у пацієнтів з Hb Hb 3,0 бала, FACT-G> 4,0 бала та загальним аналізом FACT> 7 балів [32]. Одне з сильних досліджень поліпшення якості життя із застосуванням ЕРК [29] включало 375 пацієнтів із середнім показником Hb 3 бали на субмасштабі FACT після 16 тижнів лікування АД. Подібним чином Esquerdo et al. [45] повідомили, що покращення шкали втоми FACT було клінічно важливим після в середньому 16,8 тижнів лікування DA.

Профілактика анемії, спричиненої хіміотерапією

Деякі дослідження досліджували використання ЕРА для профілактики ЦРУ у пацієнтів з раком молочної залози із суперечливими результатами. У рандомізованому дослідженні PREPARE фази III (n = 733) [46] та рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BEST [47] повідомлялося про гірший результат для пацієнтів, які отримували ЕРА. На відміну від цього, інше дослідження з 1234 пацієнтами було безрезультатним [48]. У всіх цих дослідженнях використовували ESA без затверджених показань до їх використання, і через коротший термін виживання відбулося зменшення кількості дослідницьких досліджень. Нещодавно огляд літератури не виявив публікацій щодо використання DA в лікуванні ракової анемії або в профілактиці анемії.

Безпека при використанні ЕРА при анемії, спричиненій хіміотерапією

Незважаючи на прийнятний профіль безпеки, про який повідомляється в літературі, інші дослідження, що поєднують хіміотерапію, променеву терапію та ракову анемію, дозволяють припустити, що ЕРА як група асоціюються із зниженням рівня контролю над захворюваннями та зниженням виживання. Певні фактори ризику були пов'язані із застосуванням ЕРВ.

ЕРА та венозна тромбоемболія

Тромбоемболія є відомим ризиком, пов’язаним із застосуванням ЕСВ, а підвищений ризик цього явища після лікування АД (n = 2122, HR 1,57 95% ДІ 1,10-2,26) [49] подібний до того, що повідомляється з рештою ЕЕО у загальний. У великому мета-аналізі до 7,5% пацієнтів, які отримували ЕРА, зазнали венозної тромбоемболії на відміну від 4,9% контрольних груп (при стандартному лікуванні або плацебо), що дало відносний ризик 1,57 (95% ДІ 1,31 -1,87) [50].

Підвищений цільовий рівень гемоглобіну

Попередження щодо особливо високих цільових рівнів Hb (14-15,5 г/дл) випливає із дослідження з пацієнтами, які отримують променеву терапію лише при пухлинах голови та шиї [51, 52]. Навпаки, при тривалому подальшому субаналізі пацієнтів з раком легенів та лімфопроліферативними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію та DA [53], високий рівень Hb (> 15 г/дл у чоловіків та> 14 г/дл у жінок) не був пов’язаний до статистично значущої різниці в загальній виживаності між АД та контрольними групами. Інші рандомізовані дослідження [54-56], спрямовані на рівень Hb 13-14гр/дл, повідомляють, що АД добре переноситься і не має негативного впливу на кінцевий результат. Поточні рекомендації все ще рекомендують бути обережними та пропонують визначити Hb 12 г/дл (Європейський Союз) [42, 57, 58] або почекати нижчого максимального рівня, необхідного для уникнення переливання крові (EUA) [59].

Вплив aee на виживання, регіональний контроль локомотивів та прогресування пухлини

Побоювання щодо того, що ЕРК сприяють прогресуванню пухлини та погіршенню виживання, також походить із доклінічних даних [60-62]. Загальновідомо, що пухлинні клітини експресують функціональні еритропоетинові рецептори, що веде до гіпотези про те, що ЕРА можуть безпосередньо стимулювати ріст пухлини [63]. Однак багато з цих досліджень не дали результатів завдяки використанню неспецифічних антитіл до рецепторів проти еритропоетину та відсутності негативного та позитивного контролю для виявлення хибнопозитивних результатів у функціональних аналізах. Навпаки, дослідження з більш конкретними та чутливими методами, які включали контроль для виявлення помилково позитивних результатів, продемонстрували, що рецептор еритропоетину не був присутній у клітинах та тканинах пухлини або виражався на нижчому рівні порівняно з клітинами-попередниками без знаходження функціональної відповіді адміністрування ЕЕО [64, 65].

Кілька оглядів та мета-аналізів, що включали клінічні випробування з гетерогенними популяціями, з'ясували вплив ESA на виживання хворих на рак. Деякі повідомляють про негативні наслідки; аналіз 52 рандомізованих досліджень [22] та мета-аналіз 53 рандомізованих досліджень [30] прийшли до висновку, що ЕРА погіршували виживання у всіх онкологічних хворих. Однак у цьому мета-аналізі підвищений ризик, про який повідомляли для пацієнтів, які одночасно отримували хіміотерапію, не був статистично значущим [30]. Інші дослідження не виявили негативного впливу на виживання. У метааналізі контрольованих досліджень із використанням ЕРК [66] не було виявлено впливу цих препаратів на виживання та прогресування захворювання. Інший мета-аналіз пацієнтів з раком легенів, які проходили хіміотерапію, використання ЕСА не спричиняв збільшення смертності та прогресування захворювання [67].

Затверджені показання до застосування ее у хворих на рак

Показання в Канаді

ESA схвалені системами охорони здоров'я Канади для лікування ЦРУ на основі досліджень, які показали зменшення потреби у переливанні крові пацієнтам із запущеними або метастатичними новоутвореннями та немієлоїдними новоутвореннями із застереженням, що в даний час вони проводять клінічні випробування для визначення того, збільшують смертність або зменшують виживання без рецидивів ЕРА [25,26]. ЕРА не показані пацієнтам, які отримують гормональні препарати, цільову терапію або променеву терапію, навіть якщо вони не отримують супутньої мієлосупресивної хіміотерапії. Канадські системи охорони здоров’я видають це попередження пацієнтам з тривалою тривалістю життя, а ризик-користь слід розглядати із залученням пацієнтів [25, 26].

Лікування цими препаратами не слід починати з вихідного рівня гемоглобіну> 10 г/дл, і ці препарати слід застосовувати до досягнення мінімальної дози, від якої слід уникати переливання крові. Рівні гемоглобіну слід підтримувати в діапазоні 10-12гр/дл, і слід уникати, щоб ці рівні піднімалися вище 10гр/дл менш ніж за два тижні. Після закінчення хіміотерапії ЕРА слід припинити.

Показання в Європі

В Європі ЕРК показані для лікування ЦІУ у пацієнтів з гемоглобіном 14 г/дл, хіміотерапії з рівнем 12-14 г/дл або хіміотерапії або променевої терапії з цільовим гемоглобіном 12 г/дл [69-71].

Показання в США

Показання FDA (Food and Drug Administration) суворіші, ніж канадські, і згадують, що ЕРА не слід застосовувати пацієнтам, які отримують хіміотерапію з лікувальною метою. FDA вказує, що перед введенням цих препаратів пацієнтам слід надати чітке та детальне пояснення щодо ризиків та переваг використання цих препаратів, а також, що медичні працівники повинні брати участь у програмі APPRISE (надання допомоги постачальникам та раку). Інформація про ризик для безпечного використання ЕРА) інформації для пацієнтів [72].

Опубліковані рекомендації щодо використання ее у хворих на рак

Керівні принципи NCCN (Національна всеосяжна онкологічна мережа) підтримують використання ЕРА. Вони особливо рекомендують практику переливання крові, а не ЕРА у пацієнтів, які проходять потенційно лікувальне лікування [73]. Для пацієнтів, які отримують хіміотерапію з невиліковними цілями, ЕРА можуть розглядатися відповідно до рекомендацій FDA та у встановлених дозах. Оновлені рекомендації Товариства гематологів/Американського товариства клінічної онкології (ASH - ASCO) рекомендують використовувати ЕРА для пацієнтів з ЦРУ, які мають Hb 10 г/дл, не повинно бути порогом для початку лікування ЕКА, і їх слід уникати. у пацієнтів, які не отримують хіміотерапію. Керівні принципи EORTC (Європейська організація з досліджень та лікування раку) були опубліковані в 2008 році і не враховують рекомендацій FDA та EMA (Європейського медичного агентства).

Дослідження, проведені після внесення змін до керівних принципів управління

В Європейському Союзі були проведені спостережні дослідження з метою аналізу дотримання керівних принципів щодо рівня гемоглобіну та моніторингу вимог до переливання крові [74-77]. У дослідженні APRIORI [75] DA вводили 86,3% пацієнтів на рівні 13 г/дл.

Завершення

Більше 19 років тому ESA продавались для задоволення потреб пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією. Через десять років було розроблено друге покоління довговічного ЕЕО, причому DA було одним з найдосконаліших ЕЕО.