- Вступ
Ми збираємось прокоментувати нову фармакологічну групу, відому у всьому світі як підсилювачі інкретину або також "інкретини". Як працюють інкретини:
Прийом викликає секрецію безлічі шлунково-кишкових гормонів, які беруть участь у регуляції перистальтики кишечника, секреції шлункової кислоти та ферментів підшлункової залози, скороченні жовчного міхура та всмоктуванні поживних речовин.
Ці шлунково-кишкові гормони також полегшують всмоктування глюкози шляхом стимулювання секреції інсуліну ендокринною підшлунковою залозою.
Спостереження, що при попаданні їжі всередину ефект посилення секреції інсуліну більший, ніж при внутрішньовенному введенні, призвело до появи так званого "ефекту інкретину".
Виявлено два різних інкретини, GIP (глюкозозалежний інсулінотропікполіпептид) та GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1).
GIP синтезується в K-клітинах дванадцятипалої кишки і тонкої кишки, тоді як GLP-1 синтезується в L-клітинах дистального відділу клубової кишки і товстої кишки.
Рівні GIP та GLP-1 швидко збільшуються після прийому всередину, але їх активні рівні дуже швидко знижуються внаслідок ферментативної інактивації, що здійснюється ферментом DPP-4 (дипептидилпептидаза-4).
Ефекти обох інкретинів показані в таблиці 2. Їх дія здійснюється за допомогою стимуляції рецепторів, експресованих на рівні бета-клітин у випадку GIP або в альфа- і бета-клітинах для GLP-1. Активація цих рецепторів індукує швидке підвищення c-AMP на внутрішньоклітинному рівні і, в другу чергу, екзоцитоз інсуліну в залежності від рівня глікемії. GLP-1 також пригнічує секрецію альфа-клітин глюкагону, спорожнення шлунка та посилює відчуття насичення. Вплив на секрецію глюкагону, як і на інсулін, залежить від глюкози, що в принципі запобігає появі гіпоглікемії.
У нормальних людей обидва інкретини відповідають за стимуляцію секреції інсуліну після прийому всередину, і їх ефект зникає через інактивацію ферментів за кілька хвилин.
- Зміни при цукровому діабеті
Хоча важлива опосередкована інкретином реакція секретору інсуліну спостерігається у здорових людей, які вживають всередину глюкозу, проте це не так у пацієнтів з діабетом, де „ефект інкретину” значно зменшується або скасовується.
Крім того, лише GLP-1 зберігає здатність викликати інсулінотропні ефекти у пацієнтів з діабетом, тоді як GIP неактивний. Оскільки GLP-1 зберігає свою здатність функціонувати неушкодженим, терапевтичні зусилля були спрямовані на розробку агоністів або підсилювачів GLP-1. Агоністи GLP-1.
Ексенатид
Ексенатид є потужним агоністом рецепторів GLP-1 і розроблений для лікування діабету типу 2. Його дія триває 4-6 годин після підшкірної ін'єкції.
Його вводять підшкірно 2 рази на день і знижують концентрацію HbA1c приблизно на 0,8-1 відсотка, спричиняючи незначну втрату ваги (4-5 кг). Найбільш поширеним побічним ефектом є шлунково-кишкові ефекти (нудота, блювота або діарея).
Його порівнювали з інсуліном гларгіном у пацієнтів, які приймали пероральні препарати, які не відповідали критеріям контролю. Зниження рівня глюкози в крові натще було більшим при застосуванні гларгіну, але не рівні глюкози в крові після їжі, які були більшими при застосуванні ексенатиду.
Обидва вони знизили HbA1c приблизно на 1,1 відсотка. Ніяких відмінностей у швидкості гіпоглікемії не виявлено, хоча нічна гіпоглікемія була рідшою при застосуванні ексенатиду, а денна гіпоглікемія - рідше при застосуванні гларгіну.
Шлунково-кишкові ефекти були частішими при застосуванні ексенатиду, а також частота відсіву була більшою при застосуванні ексенатиду.
Ліраглутид
Ліраглутид - це частково стійкий до DPP-4 аналог GLP-1. Його ефекти зберігаються протягом 10-14 годин після підшкірного введення, і його можна вводити лише один раз на день. Знижує HbA1c до 1,75 відсотка без збільшення ваги. Найпоширеніші побічні ефекти - шлунково-кишковий.
Існують також аналоги инкретину, які зберігаються протягом тижня, такі як дулаглутид.
- інгібітори DPP-4
Спостереження, що GLP-1 швидко руйнується ферментом DPP-4, призвело до дослідження речовин, які інгібують зазначений фермент, щоб запобігти швидкій деградації GLP-1 після прийому всередину.
Таким чином, розробка таких речовин знайшла інгібітори, які імітували стимуляцію рецепторів GLP-1, виробляючи стимуляцію секреції інсуліну та інгібуючи секрецію глюкагону та зберігаючи масу бета-клітин.
Навпаки, вони не змінювали спорожнення шлунка та втрату ваги.
Вільдагліптин та ситагліптин
Після прийому дози 100 мг/добу після закінчення лікування рівень глюкози в крові натщесерце та після їжі знижувався. Було придушення секреції глюкагону, а також стимулювання глюкозозалежної секреції інсуліну.
У клінічних дослідженнях асоціація з метформіном (його основним клінічним показанням) покращує приблизно 0,8% HbA1c.
Побічні ефекти при застосуванні обох препаратів були дуже рідкісними. Обидва призначають перорально, з їжею або без їжі у дозах 100 мг на день. Його протипоказаннями є середньо-важка ниркова недостатність та підвищена чутливість до будь-якого з компонентів.
В експериментальних дослідженнях було припущено можливість того, що міметики інкретину та інгібітори DPP-4 впливали на апоптоз бета-клітин, уповільнюючи його руйнування і, отже, зберігаючи функцію підшлункової залози.
Фізіологічні ефекти, які досягаються інгібіторами DPP-4, підкреслюють, з одного боку, збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну, а з іншого - зменшення виробництва глюкагону.
Отже, спостерігається збільшення поглинання глюкози периферичними тканинами та зменшення вироблення печінкової глюкози, що в кінцевому підсумку зумовлює зменшення глюкози натще і постпрандіального глюкози.
Терапія інкретином пропонує альтернативний варіант наявних в даний час гіпоглікемічних препаратів для діабету 2 типу з помірною ефективністю та сприятливим профілем ваги.
Ключові слова: ефект інкретину, інкретин та глюкагон, інкретин та бета-клітина, GLP-1 та GIP, інгібітори ферменту DPP-4, розпад інкретину, аналоги інкретину, аналоги інкретину з тижневим ефектом