Мікросередовище або ніша, в якій розташовані стовбурові клітини, контролює їх оновлення та дозрівання. Ніша, яка регулює гемопоетичні стовбурові клітини у дорослих тварин, покинута дослідниками - до цих пір.
Рішення про клітинну долю в ембріоні, що розвивається, зумовлені складною взаємодією між клітинно-вегетативними сигналами та подразниками навколишнього тканинного мікросередовища. Подібні процеси контролюють народження та дозрівання стовбурових клітин, які доповнюють зрілі популяції клітин у дорослих 1, 2. Але де знаходяться мікросередовища стовбурових клітин у тканинах дорослих? А які ще типи клітин сприяють цим «нішам»? У ссавців ідентифіковані ніші кишечника та деякі шкірні стовбурові клітини, а в декількох випадках молекулярні сигнали, отримані від них, визначені 3, 4, 5, 6. Однак трохи іронічно, що ніші, які взаємодіють з найкраще охарактеризованими стовбуровими клітинами ссавців, гемопоетичними стовбуровими клітинами (HSC), які доповнюють принаймні десять ліній клітин крові, були набагато складнішими. У цьому питанні Чжан та ін. 7 та Calvi та співавт. 8 тепер дає уявлення про природу виїмок HSC у дорослих тварин. Ці автори демонструють, що остеобласти - клітини, які розташовані в кістковому мозку та виділяють кальцифікований кістковий матрикс - відіграють вирішальну роль у регуляції HSC.
Кілька досліджень припустили, що примітивні HSC розташовані поблизу внутрішньої поверхні кістки і мігрують до кровоносних судин в центрі порожнини кісткового мозку, коли вони дозрівають і "диференціюються" 9, 10. З 1970-х років зусилля для характеристики ніші HSC включали розробку систем in vitro, які могли б імітувати деякі властивості взаємодії стовбурових клітин і ніш in vivo 11. Дійсно, окремі клони "стромальних" клітин можуть сприяти самовідновленню та диференціюванню HSC у культурі 12. Деякі з цих клонів стромальних клітин є частиною кісткоутворюючої лінії остеобластів, що узгоджується з ідеєю, що остеобласти можуть бути частиною ніші HSC in vivo13 .
Чжан та ін. 7 та Calvi та співавт. Зараз 8 підтвердили, що остеобласти мають функцію регуляції стовбурових клітин у тварин. Обидві групи використовували генетичні стратегії для збільшення чисельності популяції остеобластів у певних ділянках кістки. Потім вони зосередилися на тому, як це вплинуло на популяцію HSC. По суті, вони виявили, що збільшення кількості остеобластів спричинило паралельне збільшення популяції HSC.
Чжан та ін. 7 розглянуто участь сигналу кісткового морфогенного білка (BMP) у регуляції HSC. Активність BMP має вирішальне значення для розвитку кровотворних тканин у ембріонів. Автори показують, що миші-мутанти, позбавлені клітинного рецептора до ВМР, викликають аномалії кісток - кальцифіковану форму "подібної до області трабекулярної кістки" в довгих кістках. І кількість примітивних довготривалих (LT) HSC у цих тварин приблизно подвоїлася. Автори досягають значної довжини, щоб продемонструвати, що пул HSC конкретно збільшується без супутнього збільшення інших примітивних популяцій клітин-попередників. Таке специфічне збільшення лише популяції LT-HSC відповідає дуже місцевим наслідкам; іншими словами, це свідчить про те, що цілком конкретна ніша функціонально розширена.
Для подальшого огляду автори використовували більш досконалу генетичну стратегію, в якій флуоресцентний зелений білковий маркер активувався в клітинах, які вичерпали рецептор BMP. Флуоресцирували лише остеобласти, що вистилали поверхню кісткоподібної області. Використовуючи комбінацію клітинних маркерів для мічення LT-HSC, Zhang et al. встановили, що стовбурові клітини локалізовані разом з веретеноподібними остеобластами, які покривають поверхню кістки. Подвоєння цієї популяції остеобластів відображало збільшення популяції LT-HSC у мишей-мутантів. Ці остеобласти та субпопуляція HSC експресують N-кадгерин, молекулу клітинної поверхні, яка допомагає клітинам прилипати одна до одної. Автори стверджують, що N-кадгерин і білок, який утворює з ним комплекс, β-катенін, можуть утворювати важливі компоненти взаємодії між стовбуровою клітиною та її нішею. Щоб продемонструвати це, потрібно буде продемонструвати, що N-кадгерин експресується функціональними LT-HSC.
Кальві та ін. 8 дійшов тих самих висновків, але з іншим підходом. Ці автори також використовували генетичну стратегію для збільшення кількості остеобластів у генно-інженерних мишей - але в цьому випадку остеобласти цих мутантних мишей перепродували клітинний рецептор, що збільшувало їх ріст. Отримане в результаті збільшення кількості відповідних остеобластів у популяції HSC. Знову ж таки, автори показали, що збільшилась лише популяція LT-HSC, і що інші, більш заангажовані популяції родоначальників не змінились. Автори використовували аналіз in vitro, щоб продемонструвати, що сигнали мікросередовища спричинили розширення популяції HSC. Вони виявили, що культивовані стромальні клітини, отримані від генно-інженерних тварин, могли краще сприяти HSC, ніж клітини стромальних клітин, отримані від нормальних тварин.
Інші експерименти включали сигнальний шлях Notch у розширенні популяції HSC у трансгенних тварин. Цей шлях широко використовується у багатьох організмах для регулювання рішень клітинної долі. Остеобласти у трансгенних мишей виробляли вище, ніж нормальний рівень ліганда Jaggedl - рецептора Notch - тоді як HSC демонстрували відповідне збільшення рівнів активованої внутрішньоклітинної частини цього рецептора. Крім того, інгібітор шляху Нотча скасував здатність трансгенних стромальних клітин просувати ГСК у культурі. Нарешті, коли автори вводили паратгормон нормальним мишам для збільшення популяції остеобластів, популяція HSC також зростала. Ця стратегія може мати майбутнє клінічне значення.
Як саме ці два дослідження визначаються нішею HSC? Він ще не настільки чітко визначений, як ніші для кишкових клітин кишечника або стовбурових клітин шкіри ссавців або зародкових клітин дрозофіли. У цих системах структура тканин полегшує ідентифікацію стовбурових клітин та їх безпосереднє потомство. Важливо буде визначити місце розташування короткочасних клітин HSC та потомків HSC, а також виявити молекулярні сигнали, що виходять з ніші. Для виявлення поглинання сигналів "Wnt" HSC використовували флуоресцентну систему "репортер" - подібні підходи можна використовувати для вивчення інших сигнальних шляхів, таких як шлях Notch, в ніші HSC .
Чжан та ін. 7 та Calvi та співавт. 8 чітко означають остеобласти як компоненти ніші HSC (фіг. 1), але можуть бути включені й інші типи клітин. Крім того, слід мати на увазі, що загальні терміни, такі як "остеобласти", "ендотеліальні клітини" та "фібробласти" (інші типи клітин у кістковому мозку), не означають, що всі клітини в цих категоріях ідентичні15. У майбутніх дослідженнях буде важливо визначити точні молекулярні характеристики остеобластів, які контактують з HSC, сприяючи тим самим підтримці та відновленню практично всіх клітин крові.
Ніша, що регулює народження та диференціацію гемопоетичних стовбурових клітин, складається з остеобластів (типу клітин кісткового мозку), які вистилають внутрішню поверхню кістки. Чжан та ін. 7 показали, що виснаження остеобластів рецептора кісткового морфогенного білка (BMP) викликало подвоєння як популяції остеобластів, так і популяції стовбурових клітин. Кальві та ін. 8 виявили паралельне розширення популяції стовбурових клітин, коли вони збільшували кількість остеобластів за допомогою паратиреоїдного гормону (ПТГ).
Повнорозмірне зображення
Коментарі
Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватися наших Загальних положень та умов та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте, що це образливий вчинок, який не відповідає нашим умовам чи інструкціям, повідомте про це як про недоречний.