Протягом десятиліть дослідницька група, очолювана Андрашем Вараді з Інституту ензимології Науково-дослідного центру природничих наук Угорської академії наук, спростовувала це твердження. Після їх відкриття кальцифікацію сполучної тканини можна запобігти за допомогою нових, дуже простих та недорогих методів лікування. Цей метод також може застосовуватися для лікування тих, хто в іншому випадку втратить зір у віці 40-50 років.

виявив

У хребетних еволюція розробила регуляторний механізм, який дозволяє утворювати в організмі кристалічний біомінерал зі складною структурою кальцію та фосфату лише в необхідних місцях, у часі та в точній формі. Це те, що звичайною мовою ми називаємо формуванням кісток і зубів. Гідроксиапатит на основі фосфату кальцію утворюється на колагенових риштуваннях. Однак колаген присутній у нашому тілі, найважливіший елемент матриксу сполучної тканини. Точні механізми контролю гарантують, що кальцифікація та утворення гідроксиапатиту не починаються в м’яких тканинах.

Однак відомий ряд патологічних станів і захворювань, що характеризуються кальцифікацією сполучних тканин: це може вразити шкіру, нирки і навіть очі. Найбільш серйозним наслідком є ​​утворення відкладень гідроксиапатиту в структурі гладком'язових волокон, що утворюють середній шар артерій, внаслідок чого стінка судини втрачає свою еластичність і розвиваються дуже важкі захворювання кровообігу. Патологічне явище може бути спричинене генетичними та екологічними причинами, але природні наслідки старіння також можуть зіграти свою роль у процесі.

Що спричиняє порушення виробництва пірофосфатів?

Важливим інгібітором кальцифікації м’яких тканин є пірофосфат, природний метаболіт, присутній у кровообігу в концентрації близько 1-2 мікромолярів. Печінка є джерелом великої частини пірофосфату в крові. Відомі дві моногенні спадкові хвороби, які експерти вважають генетичними моделями патологічної кальцифікації, пов’язаної з порушенням вироблення пірофосфатів.

Менш важким захворюванням є псевдоксантома еластична (РХЕ). Тривалість життя пацієнтів не зменшується, але якість життя з часом значно погіршується, оскільки вони втрачають зір приблизно у віці 40-50 років через кальцифікації в очах. Інший стан - генералізована артеріальна кальцифікація в грудному віці (GACI) у грудному віці - набагато важче: через симптоми, що проявляються в судинній системі, деяким новонародженим не виповнилося і трьох місяців. У 2015 році стало відомо, що обидва захворювання характеризуються низьким рівнем пірофосфату в крові. На жаль, найпростішої замісної терапії розглянути не можна, оскільки загальновизнано, що пірофосфат, який вводиться перорально, розкладається в травному тракті і не потрапляє в кров.

Дослідники Інституту ензимології (MTA TTK EI) Центру природничих наук Угорської академії наук спростували це твердження. Показано, що пірофосфат поглинається як мишами, так і людьми, і успішно запобігає розвитку характерного кальцифікату на мишачих моделях PXE та GACI шляхом додавання пірофосфату, доданого до питної води.

Стаття знаходиться в переддрукарському статусі, в тій же формі журнал буде опублікований у номері від 8 серпня 2017 року. Їх відкриття відкриває шлях до нового, дуже простого та недорогого терапевтичного застосування. Їх публікація була опублікована журналом Європейської організації молекулярної біології EMBO Molecular Medicine.

Твердження десятиліть виявилося помилковим

"Ми вже давно зацікавлені в pseudoxanthoma elasticum", - сказав Андрас Вараді, керівник дослідницької групи. "Це спадкова кальцинозна хвороба, спричинена мутацією гена, що кодує білок-транспортер". Раніше дослідницька група працювала над терапевтичними рішеннями, в яких конформація мутантного білка була “виправлена”, щоб зробити його функціональним. Для цих досліджень була використана мишача модель захворювання, при якій симптоми кальцифікації сполучної тканини проявляються подібним чином до симптомів хворої людини.

Коли дослідження голландських дослідників виявили, що низький рівень пірофосфату також є ймовірною функціональною причиною і цієї хвороби, угорська дослідницька група відразу обговорила той факт, що шкода, що цю просту сполуку не можна використовувати як пероральний препарат. Загальновизнаним було те, що ця сполука не була біодоступною. (Дослідники ЕІ з ТТК ЕІ Угорської академії наук також зіграли свою роль у визначенні ролі пірофосфату і провели критичний експеримент.)

“Ми також знали причини. У нашій травній системі є багато ферментів, які частково виробляються нашими власними клітинами, а частково бактеріями в флорі кишечника, які дуже ефективно розщеплюють пірофосфат. Все це було описано як догма у всіх відповідних наукових публікаціях, що датуються декількома десятиліттями. Однак мені було цікаво, які експерименти використовувались для виведення цього, інакше логічного твердження. Однак, на моє найбільше здивування, мені не вдалося знайти оригінальні експерименти в публікаціях, хоча я шукав їх у випусках журналів п'ятдесят років тому », - сказав Андраш Вараді.

Простий і недорогий терапевтичний варіант

Андраш Вараді нарешті вирішив, що в лабораторії EI Угорської академії наук TTK вони можуть перевірити, чи це правда, за кілька тижнів. Кальцифікуючим мишам тваринного типу PXE давали розчин пірофосфату, і, на їх подив, пероральне введення пірофосфату з питною водою запобігало розвитку кальцифікації. Потім розчин пірофосфату додавали у питну воду мишачої моделі іншого, більш серйозного генетичного захворювання, дитячого загального кальцифікату артерій, який також запобігав розвитку симптомів. Також було показано, що препарат з’являється в обігу тварин, тому принаймні частина його всмоктується до того, як він розщепиться.

Наступним кроком було перевірити, з відповідного дозволу, добровольців - себе та їх колег - на предмет виявлення пірофосфату всередину у крові. Відповідні аналітичні методи були доступні в лабораторії. Було встановлено, що сполука також поглинається людиною і що доза, яка відновлює нормальний рівень пірофосфату в плазмі крові, є легкодоступною.

«В результаті нашої роботи на перший план вийшов дуже простий, дуже дешевий терапевтичний розчин, оскільки ця речовина нетоксична. Її у великих кількостях використовує харчова промисловість як покращувач запасів, навіть у деяких продуктах дитячого харчування. Це було все тут перед нашим носом, ми просто “впали” до догми. Наш найцікавіший результат - ми усвідомили, що при більш важких захворюваннях, мишах GACI, препарат ефективний для потомства лише в тому випадку, якщо його дають матері під час вагітності. Таким чином, слід запобігати початковим симптомам кальцифікації, які розвиваються у нащадків ще у віці плода. Це збігається з тим, що захворювання людини також є вродженим, кальцифікація артерій і суглобів вже може бути виявлена ​​у новонароджених », - сказав Андраш Вараді.

На обкладинці зображено судини очного дна на фрагменті зображення Optomap, джерело: Flickr/Elz.