Ми розглянемо та проаналізуємо проблему медикаментозної терапії одного з найпоширеніших типів інфекційних захворювань людини, спричинених вірусами ДНК - вірусом простого герпесу типів 1 (ВПГ-1) та 2 (ВПГ-2) та вірусом вітряної віспи. Розглянемо терапевтичну ефективність найважливіших груп антигерпетичних препаратів - ациклічних нуклеозидів пуриносодержащих, які представлені ацикловіром, валацикловіром та фамцикловіром.

перорально рази

Останнє навчання, також здобуте міжнародне визнання, представлене в російській літературі мінімальне. Ця стаття містить інформацію про її фармакокінетику, зокрема про механізм дії та клінічну ефективність при лікуванні уражень шкіри - дуже поширеного та генітального герпесу Серпанок, Стаття містить інформацію про лікування цих форм герпетична вірусна інфекція У ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Незвично поширене поширення ВПГ-інфекції, різні клінічні форми її прояву, приховані течії в поєднанні з періодичними рецидивами клінічних проявів створюють величезні труднощі з точки зору фінансування розвитку фармакотерапії герпетична вірусна інфекція людина Однак зараз і найближчим часом можна обгрунтовано стверджувати, що сучасна медицина, безсумнівно, має чудові можливості (ліки) для лікування інфекцій вірусу герпесу.

Таблиця 1.
Лікування інфекцій HSV-1 та HSV-2 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Ацикловір - 400 мг перорально 3 рази протягом 7-10 днів

Валацикловір - 1 г перорально двічі протягом 7-10 днів

Фамцикловір - 250 мг перорально 3 рази 5 днів

Ацикловір - 400 мг перорально 3 рази 5 днів

- 200 мг перорально 5 разів 5 днів

- 800 мг перорально двічі протягом 5 днів

Валацикловір - 500 мг перорально двічі протягом 5 днів

Фамцикловір - 125 мг перорально двічі протягом 5 днів

Ацикловір - 400 мг перорально 2 рази

Валацикловір - 500-1000 мг перорально 4 рази

Фамцикловір - 250 мг перорально двічі

Ацикловір - 400 мг перорально 3 рази 5-10 днів

Валацикловір -1 г перорально двічі протягом 5-10 днів

Фамцикловір - 250 мг перорально 3 рази 5 днів

Створення препарату антигерпетичної спрямованості - видатний успіх як основи сучасної медицини та лікарів. Це пов'язано з лікарськими препаратами, що належать до групи модифікованих нуклеозидів, особливо ациклічних нуклеозидів пуриносодержащими. Це ацикловір, валацикловір та фамцикловір. Фамцикловір було застосовано в медичній практиці пізніше - у другій половині 90-х років. У цій статті ми розглянемо основні питання лікування герпетична інфекція Людина і, перш за все, механізм дії цих препаратів. Ми вважаємо, що проблема полягає в лікарській терапії герпетична вірусна інфекція Розширений приклад Генітальний герпес А також місцеве лікування дерматологічних питань герпетична інфекція Викликається вірусом оперізувального герпесу.

Що стосується цілої групи цих препаратів (табл. 1, 2), ми приділяємо велику увагу фамцикловір, Оскільки в радянських відомостях про препарат у літературі недостатньо.

Таблиця 2.
Лікування інфекцій вірусу вітряної віспи у ВІЛ-інфікованих хворих на СНІД a

Овеча віспа або оперізуючий лишай - 20 мг/кг (приблизно 800 мг) перорально 5 разів протягом 7 днів

Розподілені або вісцеральні форми - 10 мг/кг внутрішньовенно 3 рази 7 днів

Оперізуючий лишай - 1 г per os 3 рази на день

Герпесний герпес по 500 мг перорально 3 рази на день протягом 7 днів

Генітальний герпес - Однією з найпоширеніших інфекційних патологій є людина з усіма симптомами епідемії. Серед інфекцій інфекції, що передаються статевим шляхом, генітальний герпес і посідають перше місце, за різними оцінками, до 45-70%, що безпосередньо відображає високий рівень зараженості населення ВПГ-2. У ряді регіональних оцінок антитіл до ВПГ-2 США 32% становлять вагітні жінки. У США щонайменше 16% (і, за деякими оцінками, до 32%) населення старше п'ятнадцяти років були заражені ВПГ-2 (дані проти карциноми).

Генітальний герпес - Після одного з найпоширеніших проявів ЦМВ-інфекції у пацієнтів, інфікованих ВІЛ та СНІДом. Дані літератури свідчать про те, що генітальний герпес збільшує ймовірність зараження вірусом імунодефіциту людини.

Після першого епізоду клінічної інфекції ВПГ-2 переважна ознака знаходиться в крижових гангліях. Періодична реактивація інфекції ВПГ-2 призводить до іншого клінічного епізоду Генітальний герпес, Виділення ВПГ-2 з поверхневих виразок має велике значення для діагностичного підтвердження етіології герпетичної виразки. ВПГ-2 може розмножуватися в клітинах цього ураження з високим титром. Однак у період між двома епізодами (міжрецидивний період) через відсутність клінічних проявів та можливість прямої ізоляції вірусу від шийки матки, вульви та прямої кишки у жінок; зі шкіри пеніса, прямої кишки та уретри у чоловіків. У цих пацієнтів вірус виділяють із сечі.


Хоча умови при безсимптомній інфекції значно зменшувались за титром вірусу, велика можливість виділення ВПГ-2, особливо у цьому випадку, застосовувалася за допомогою чутливих трансплантованих клітинних ліній культури. Зрозуміло, що безсимптомна інфекція має незаперечне епідеміологічне значення.

Вірус оперізувального герпесу


Вірус оперізувального герпесу (вітряної віспи) - етіологічний фактор овеча віспа a оперізуючий лишай (оперізуючий лишай). Цей тип шкіри герпетична інфекція, Що вражає більшість людей у ​​середньому та літньому віці. Інфекція прихована з локалізацією в спинному корені та трійчастих гангліях. Везикулярне ураження зазвичай розташоване на тілі (див. Рис. 11 Атлас, с. 216) та передній частині голови. Ці елементи містять вірус, а також високий титр. Бульбашки, що утворилися замість кори, також містять вірус.


Больовий синдром при гострій та постгерпетичній невралгії - найпоширеніший прояв оперізувального герпесу.

Молекулярний механізм дії антигерпетичних препаратів: ацикловіру, валацикловіру та фамцикловіру


На відміну від ацикловір, валацикловір a фамцикловір є проліками і після перорального перетворення в пенцикловір і ацикловір відповідно, а далі в їх трифосфорильовані похідні, які є результатом метаболічних перетворень, що проводяться в кишковій стінці і в печінці в зараженій клітині. У випадку, коли валацикловір пов'язаний з безпосереднім виробництвом ацикловіру, фамцикловір є більш складним при перетворенні на процес пенцикловіру. Це вимагає як ферментативного деацетилювання, так і наступного за ферментативним окисленням пуринової групи, що призводить до утворення гуанілатних груп. В результаті модифікації утворюється фамцикловір і пенцикловір - абсолютно нові речовини.


Ця процедура забезпечує високу біодоступність пенцикловіру. Нагадаємо, що пероральна біодоступність пенцикловіру фамцикловіру досягає максимум 77%. Біодоступність ацикловіру - 20%, валацикловіру - 57%.

У заражених ВПГ та вірусі вітряної віспи (VZV) β-клітини і не тільки вони здійснюють триразове фосфорилювання ацикловіру та пенцикловіру, тобто він утримує їх активацію. Перший етап фосфорилювання каталізується вірусною тимідинкіназою. Важливо, що спорідненість вірусної тимідинкінази пенцикловіру дуже висока (як і для тимідинкіназ з ВПГ-1, вона в 100 разів вища, ніж спорідненість до ацикловіру). Активація ацикловіру монофосфату та пенцикловіру в ді- та трифосфаті здійснюється безпосередньо в самих клітинних ферментах. За таких умов концентрація пенцикловір трифосфату є досить високою і може бути більшою, ніж концентрація ацикловір трифосфату в 30 разів.

Лікар, який спеціалізується на лікуванні герпетична інфекція Важливо знати, що у заражених вірусом клітинах ця активна форма пенцикловіру (його трифосфату), яка є дуже стабільною і має період напіввиведення 9-20 годин, порівняно з 0, 7 - 1 годиною, ацикловір трифосфат. Цей період високої внутрішньоклітинної концентрації пенцикловір трифосфату важливий, оскільки, з одного боку, свідчить про слабку залежність ефективності фамцикловіру від його концентрації в крові; по-друге, тому що за умов, що забезпечують безперервне пригнічення синтезу ДНК, а отже, придушення реплікації вірусу в зараженій клітині; По-третє, умови, які призводять до значного зниження ймовірності розвитку штамів вірусу герпесу, стійких до цього препарату.

У формі пенцикловір трифосфату він пригнічує синтез вірусної ДНК, пригнічуючи активність специфічного до вірусу ферменту ДНК-полімерази. Пенцикловір у перші години контакту з інфікованими клітинами (2 год) пригнічує синтез ДНК ВПГ-1 більше ніж на 90%; Ацикловір за той же період - близько 50%. Звичайно, ця особливість важлива для раннього впливу пенцикловіру на герпетичну інфекцію. В обох випадках показано, що обидва препарати не пригнічують синтез ДНК у діапазоні клітинних концентрацій, що насправді вивчались. У безклітинних системах чітко видно, що утворення ДНК-полімерази HSV-2, зростаючого ланцюга вірусної ДНК, обов’язково під дією ацикловір трифосфату, порушується відповідно до механізму радикального припинення. За тих самих умов, що і пентикловір трифосфат, неодноразово активував монофосфат у зростаючу нитку вірусної ДНК, що постійно призводило до обмеження їх росту до повного припинення. Основою двох різних механізмів є придушення синтезу ДНК через структурні відмінності в ациклічній частині, ацикловірі та пенцикловірі .

Відомо, що з пацієнтів, інфікованих вірусом герпесу, виділяли штами HSV-1, 2 та резистентних до ацикловіру VZV. Більшість таких штамів виділено від ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Основою стійкості до групи препаратів вірусу герпесу є генетичний дефект, пов'язаний з відсутністю активності тимідинкінази, що перешкоджає першому акту фосфорилювання, тобто синтезу монофосфату ацикловіру та пенцикловіру. Однак, принаймні в деяких клінічних ізолятах вірусу, сприйнятливість до пенцикловіру зберігалася на тлі помітно зниженої сприйнятливості до ацикловіру. Це пов’язано з властивостями вірусної тимідинкінази з групи ізолятів вірусу герпесу.


Висока активність визначається в експериментах на тваринах (миші та морські свинки) фамцикловір (пенцикловір) при експериментальній шкірі, генітальних герпетичних інфекціях та системних. В експериментах, проведених на імунодепресованій моделі тварин (миші, Balb/c), у дослідженні щодо реактивації прихованого герпесу вірусна інфекція валацикловір (попередник ацикловіру) має менший ефект у порівнянні з фамцикловіром, а останній більш ефективно пригнічує реактивацію.

Ефективність лікування генітального герпесу


Оцінку ефективності фамцикловіру в контрольованих дослідженнях проводили при лікуванні пацієнтів із рецидивом імунокомпетентних Генітальний герпес (принаймні 6 серій). Загальна кількість пацієнтів перевищила 1000 фамцикловіру. Лікування розпочато через 6 годин після появи перших симптомів рецидивуючого генітального герпесу. Добова доза становила 125 та 250 мг двічі на день, лікування продовжували протягом 5 днів. У групі плацебо вірус герпесу припинявся ізольовано в середньому на 3-4 дні; У групі, яка отримує препарат, цей час скорочується до 1,5 днів (p lt; 0, 0001). Звичайно, це пов’язано з антигерпетичною дією фамцикловіру, який при пероральному введенні ефективно проникає як пенцикловір у кишені герпетичних уражень.
Схема герпетичного режиму фамцикловіру, описана в контрольованих клінічних дослідженнях, є, мабуть, оптимальною і може бути рекомендована нашими лікарями, які вже мають певний досвід у клінічному застосуванні фамцикловіру.

Клінічна ефективність лікування оперізувального герпесу


У контрольованих клінічних випробуваннях близько 1000 імунокомпетентних дорослих пацієнтів брали участь у лікуванні вірусної інфекції герпесу. Цю групу складали понад 50% чоловіків та жінок старше 50 років. Пацієнти, які приймають фамцикловір всередину у різних дозах тричі на день протягом 7 днів. Лікування розпочато через 72 години везикулярних уражень. Фамцикловір 250 мг тричі на день був статистично достовірно ефективнішим, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Це чітко відбивається на скороченні часу виділення вірусу з кулачків і брязкальців, скороченні кількості елементів і в плані повного загоєння герпесних ран, зникаючих корочкосодержащих. Фамцикловір 250 мг тричі на день значно зменшує вираженість болю в гострій фазі інфекції, яка називається гострим болем, порівняно з плацебо.

Цей ефект фамцикловіру поширюється на групу пацієнтів з великими ураженнями - понад 50 зостерних герпесів.