Дослідники отримують більше даних про причини руйнівної форми атрофії м’язів, яка часто з’являється під час пізньої стадії раку та інших захворювань.

хвороба

Як дослідник паліативної допомоги, Сьюзен МакКлемент спілкувалася з багатьма людьми, які помирають від раку, та з їхніми сім'ями, і деякі їхні історії врізалися в її мозок. Один чоловік був настільки стурбований побаченням своєї дружини, тіло якої було спустошено метастатичним раком молочної залози, виснаженим, що він вирішив годувати її насильно, затискаючи ніс і зачерпуючи ложкою їжі, коли вона відкривала рот. Переконавшись, що їжа дасть йому енергію для боротьби з раком, його щоденні візити оберталися довгими битвами. Через кілька тижнів вона померла.

МакКлемент, який працює в Університеті Манітоби у Вінніпезі, Канада, каже, що харчові проблеми можуть стати причиною жалю для членів сім'ї. "Вони говорять мені:" Якби я міг зробити це ще раз, я б витратив набагато менше часу на боротьбу за пудинг тапіоки і набагато більше часу, щоб сказати дружині, що я її люблю ".".

У цьому випадку у жінки була кахексія - порушення обміну речовин, яке вражає близько дев’яти мільйонів людей у ​​всьому світі, в тому числі 80% людей із запущеним раком. Як правило, це передбачає надзвичайну втрату ваги та м’язової маси, що ускладнює рутинні заходи та збільшує ризик ускладнень, таких як інфекції, що загрожують життю. Збільшення споживання калорій не скасовує кахексію, і МакКлемент каже, що розлад іноді викликає екстремальні реакції серед членів сім'ї, оскільки служить візуальним підтвердженням їх найгірших страхів. "Це постійне нагадування про те, що людина хвора і їй не стає краще", - говорить МакКлемент.

Кахексія спостерігається на пізніх стадіях майже всіх великих хронічних захворювань, вражаючи від 16% до 42% людей із серцевою недостатністю, 30% пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень та до 60% людей із захворюваннями нирок. Але протягом багатьох років це було пропущено, оскільки лікарі та дослідники зосереджували свою увагу на головній хворобі.

Зараз вчені все частіше розглядають кахексію як окремий стан, що піддається лікуванню. Основні дослідження показали, як це мотивовано запаленням і метаболічним дисбалансом, і створило мішені для наркотиків, каже Штефан Анкер, кардіолог та фахівець з кахексії з медичного центру Університету Геттінген, Німеччина. "Зараз у нас є досить багато потужних варіантів для тестування", - говорить він. Це спонукало інвестувати виробників ліків, спрямованих на зменшення страждань і, можливо, надання сили пацієнтам переносити хіміо- та хірургічне лікування.

Однак за останні два роки деякі гучні клінічні випробування дали невтішні результати, що спонукало до великих роздумів у молодій галузі досліджень. "Я трохи стурбований тим, що якщо ми не побачимо успішного клінічного випробування протягом найближчих п'яти років, гроші фармацевтичної промисловості на розробку лікування підуть в інше місце", - говорить Хосе Гарсія, клінічний дослідник, який спеціалізується на виснажливих розладах в Centro Médico de Veterans "Michael E. DeBakey", в Х'юстоні, штат Техас. "На мій погляд, це була б втрачена можливість".

Витрата енергії

Термін кахексія походить від грецьких слів какос і гексіс, що означають "поганий стан". Вважається, що Гіппократ розпізнав синдром, але до 2006 року почалася робота над офіційним визначенням кахексії, що включає втрату 5% і більше маси тіла протягом 12-місячного періоду та зменшення маси тіла. м’язова сила. Клінічно він залишається недостатньо визнаним онкологами, говорить Егідіо Дель Фаббро, лікар з паліативної допомоги та науковий співробітник Університету Співдружності Вірджинії у Річмонді. Не існує стандартних рекомендацій щодо лікування.

В останнє десятиліття дослідники дізналися більше про причини кахексії завдяки фінансуванню Національного інституту раку США та деяких груп, що займаються пропагандою цієї хвороби. Нові міжнародні конференції (включаючи конференцію, яка закінчилася на початку цього місяця в Парижі) та запуск наукового журналу - Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle - також підвищили інтерес до цієї галузі.

Зараз стає ясно, що ключовим механізмом кахексії є посилений розпад м’язових білків, а також зниження синтезу білка, що призводить до загальної втрати м’язів. Дослідження, проведені в 2001 р., Допомогли започаткувати поле досліджень, коли гени були виявлені більш активними в м’язах атрофованих гризунів, ніж у звичайних. Ці гени кодують ферменти, звані E3 убиквитин-лігазами, які позначають білки, щоб викликати руйнування в клітинах. Миші без цих ферментів були стійкими до втрати м’язів.

М’язові клітини виробляють більше цих лігаз при попаданні на певні запальні сигнали від пухлин або імунних клітин, які реагують на рак або інші захворювання. Аномалії апоптозу (запрограмована загибель клітин) та органел, що виробляють енергію в клітинах м’язів, мітохондріях, також були виявлені як частина цього процесу.

Багато виробників ліків зосереджуються на білку міостатині, який блокує ріст м’язів. У статті 2010 року, яка схвилювала багатьох людей щодо можливого препарату від кахексії, дослідники з біотехнологічної компанії Amgen у місті Таузенд-Оукс, штат Каліфорнія, показали, що вони можуть зменшити втрату м’язів та продовжити життя мишей з пухлинами та кахексією, блокуючи сигнали, що рухаються через міостатиновий канал.

Наукові дослідження, проведені з тих пір, дозволяють припустити, що кахексія - це більше, ніж просто захворювання м’язів. Дослідження виявили проблеми в регуляції, яку мозок впливає на апетит і їжу, і навіть у тому, як печінка може сприяти енергетичному дисбалансу, який бачить, як організм спалює власні тканини, щоб підтримувати себе. Інші розглядали жирову тканину, яка також може зменшуватися при кахексії. Останні показали, що запалення та молекули, утворені з пухлин, призводять до того, що білі жирові клітини перетворюються на коричневі жирові клітини, які спалюють більше енергії для виробництва тепла, ніж білі жирові клітини. Питання, яке зараз намагаються відповісти дослідники, полягає в тому, як тканини та органи, м’язи, мозок, жир і навіть кістки взаємодіють між собою. Нещодавно опублікована стаття припускає, що сигнали, що надходять від жиру, можуть бути причетними до атрофії м’язів.

Усі ці дослідження залучили більше представників біотехнологічних та фармацевтичних компаній на зустрічі з питань кахексії протягом останніх років, каже Денис Гатрідж, клітинний біолог Університету штату Огайо в Коламбусі та організатор однієї з таких конференцій. "Це цікаво для такого вченого, як я", - каже він. "Я бачу збільшення кількості досліджень та можливих застосувань".

Розчарування наркотиками

Незважаючи на ажіотаж в лабораторіях, клінічні дослідження поки що невтішні. У 2011 році фірма біотехнологій GTx з Мемфіса, штат Теннессі, розпочала два клінічних випробування на передовій фазі для енобосарми - молекули, яка зв'язується з тим самим рецептором, що і тестостерон, але тільки в м'язах і кістках, імітуючи здатність гормону стимулювати накопичення м'язової маси. але без небажаних побічних ефектів. Результати попередніх, менших випробувань виглядали багатообіцяючими: люди, які приймали препарат, збільшили м’язову масу тіла та покращили фізичну функцію, яка вимірюється швидкістю людей під час сходження по сходах. Але під час найбільших випробувань препарату у людей із запущеним раком легенів переваги фізичної функції зникли. З тих пір компанія відмовилася від досліджень втрати м’язів і замість цього тестує більші дози енобосарми для лікування раку молочної залози.

Кілька неопублікованих досліджень на людях, хворих на рак легенів та кахексією, протестували сполуку під назвою анаморелін, яка імітує грелін, пептидний гормон, який стимулює апетит і виробляється переважно шлунком. Випробування фінансувала фармацевтична компанія Гельсінна у Лугано, Швейцарія, яка повідомила, що учасники лікувальної групи збільшували свою вагу та м’язову масу порівняно з тими, хто приймав плацебо, але не виявляли різниці в їх силі. . Проте минулого тижня компанія оголосила, що Європейське агентство з лікарських засобів переглядає свій препарат на затвердження.

Існує багато суперечок щодо того, чому тести не показали функціональних поліпшень. Деякі дослідники кажуть, що команди не застосовували найактуальніших клінічних заходів щодо функції м’язів. "Ми справді не знаємо, який найкращий тест для цього", - говорить Гарсія. "Якщо ви можете піднятись сходами на секунду швидше, що це означає?" Ця плутанина щодо спробного дизайну є проблемою для галузі, говорить Анкер. "Ми повинні досягти консенсусу щодо кінцевих точок та того, до чого ми повинні прагнути у своїх процедурах".

Інша проблема полягає в тому, що дані про кахексію тварин не можуть перетворитися на людей. Деякі роботи намагалися забезпечити, щоб механізми, виявлені у гризунів, могли бути подібними до механізмів у людей, за допомогою спостереження за зразками тканин людини, говорить Вікі Баракос, експерт-клінічний дослідник з втрати м'язів в Університеті Альберти в Едмонтоні, Канада. "Але при ретельній оцінці ці клінічні дані часто бувають досить слабкими".

Дослідники у цій галузі нарікають на бідність людських даних та клінічних зразків. Баракос каже, що необхідні дослідження, які протягом певного періоду слідкують за людьми з кахексією, збираючи зразки крові та м’язів. "Наявність сховища даних про кахексію в біобанку було б чудово", - каже вона.

Мабуть, найбільшим викликом є ​​те, що місцевість повинна конкурувати за фінансування та визнання з дослідженнями інших серйозних захворювань, каже Анкер. "Кахексія змагається за внутрішні ресурси у великих компаніях, борючись з раком, кардіологією", - говорить він. Небагато компаній мають спеціальні групи чи відділи для кахексії. GTx припинила свою роботу з втрати м'язів, частково, тому що страховики, здається, не були зацікавлені покривати препарат, призначений лише для кахексії, а не раку, говорить Мері Ен Джонстон, віце-президент компанії з клінічного розвитку. "Відсутність інтересу до допоміжної допомоги".

Але ефективне лікування було б трансформативним, говорить Гарсія. Це може спонукати лікарів більше говорити з пацієнтами та їхніми сім'ями про тривожні симптоми кахексії. Без інструментів для лікування синдрому багато лікарів не займаються цим, каже він. І цей інформаційний розрив може бути тривожним.

У свою чергу Мак-Клемент опитував більше сімей людей з кахексією. Вона сподівається знайти шляхи кращого інформування про стан та допомогти їм справитись із цим захворюванням. Враховуючи відсутність фармакологічних втручань, важливі психосоціальні, говорить вона. - Це все, що ми маємо.

Ця стаття відтворена з дозволу та вперше опублікована 9 грудня 2015 року.