Рівень дигоксину у плазмі крові у пацієнтів
за допомогою чотирьох загальних терапевтичних
графіки

дигоксину

(Ключові слова: Кардіотонічні засоби; Дигоксин; Фармакокінетика)

Отримано 5 серпня 2002 р. Прийнято у виправленій версії 20 січня 2003 р.
Медичний факультет Університету Консепсьон, лікарня Академічного відділення Лас
Фігові дерева Талькауано.
1 Студент хімії та фармації
2Біохімічний
3 асистент кафедри хімії та фармації фармацевтичного факультету університету де Консепсьон

Застосування дигоксину в медицині, особливо в кардіології, є частим явищем, що є його основним показником при фібриляції передсердь для контролю частоти шлуночків, не зменшуючи його корисність при лікуванні серцевої недостатності навіть при синусовому ритмі 1,2,4, 6 -8,10 .

І фібриляція передсердь, і серцева недостатність частіші у людей похилого віку, які через проблеми, властиві старінню, мають нижчу масу тіла, зниження функції нирок і часто вживають кілька препаратів. Враховуючи, що дигоксин підтримує вузький терапевтичний запас з рівнем токсичності, його застосування вимагає ретельного дозування з чіткими знаннями про його метаболізм, розподіл, побічні ефекти та взаємодію з іншими препаратами 3,5,7,8,10,13. Терапевтичний діапазон, як правило, коливається в межах 0,5-2,0 нг/мл, з більшою ефективністю при більш високій концентрації, особливо негативною хронотропною при фібриляції передсердь, і в меншій мірі за своєю інотропною дією 4,12,15. Більш висока концентрація, в свою чергу, збільшує ризик токсичності при наближенні або перевищенні верхнього діапазону. Це пояснювало б різні терапевтичні схеми, що спостерігаються в медичній практиці, як правило, засновані на клінічній реакції пацієнта, але без теоретичної основи для їх підтримки.

Завданням цього дослідження є визначення концентрації в плазмі крові, досягнутої з використанням дигоксину в 4 терапевтичних режимах, що часто спостерігається в клінічній практиці.

Пацієнти та метод

Пацієнти. За попередньою інформованою згодою було включено загалом 175 пацієнтів, які дотримувались будь-якої з терапевтичних схем, що підлягали дослідженню, і які приймали препарат щонайменше за місяць до дослідження. Цей період розглядали для того, щоб забезпечити більш стабільний рівень у плазмі, знаючи, що при застосуванні таблетки дигоксину на добу (0,25 мг) рівень плазми досягається між 7 та 10 днями 3,5,8. Ті пацієнти, які продемонстрували певну невизначеність у застосованій терапевтичній схемі, були виключені з дослідження. Переважна більшість пацієнтів походила з кардіологічної поліклініки або госпіталізованих пацієнтів лікарні Лас-Ігуерас у Талкауано, а менша кількість - із кардіологічної поліклініки Регіональної лікарні Консепсьона або з приватної консультації.

Усі пацієнти приймали дигоксин з тієї ж лабораторії, набравши 0,25 мг таблеток. Показаннями до прийому препарату переважно були наявність фібриляції передсердь із серцевою недостатністю або без неї та серцева недостатність із синусовим ритмом у менших відсотках. Препаратами, найчастіше асоційованими з лікуванням, були інгібітори АПФ, діуретики, блокатори кальцію з групи дигідропіридинів та іноді антиаритмічні засоби.

Були вивчені чотири різні схеми дозування дигоксину:

· I група: 0,25 мг дигоксину щодня з понеділка по п’ятницю.
· ІІ група: 0,25 мг дигоксину щодня з понеділка по суботу.
· ІІІ група: 0,25 мг дигоксину щодня без перерви.
· IV група: 0,125 мг дигоксину щодня без перерв.

Процедура. Зразки крові брали у кожного пацієнта, починаючи з 8 ранку у пробірці без антикоагулянта два послідовні понеділки, без того, щоб пацієнт проковтнув препарат у день відбору проби. Дигоксин плазми визначали у нг/мл, а креатинін у плазмі - у мг/мл, останній лише у першій пробі.

Клінічну історію щодо використання інших препаратів, віку, статі, зросту та ваги отримували разом із особистим інтерв'ю, спочатку спонтанним, а потім направленим на різні побічні симптоми препарату двічі, щоб забезпечити прихильність до препарату. вживання досліджуваного препарату та уточнення можливих побічних ефектів. Ниркову функцію кожного пацієнта розраховували за кліренсом креатиніну за формулою Кокрофта та Голта. 5,7 .

Ниркова недостатність розглядалася у пацієнтів з розрахунковим кліренсом креатиніну 3,5,7,10,11,14 .

Лабораторна техніка. Для визначення дигоксину в плазмі використовували флуориметричний метод імуноферментного аналізу.

Обгрунтування полягає у зв’язуванні лікарського засобу, який присутній у плазмі, з антидігоксиновими антитілами. До зв’язаної фракції антитіла додають фермент, а потім субстрат. Кінетика ферментів оцінюється за флуоресценцією.

Чутливість методу коливається в межах 0,3-4,0 нг/мл.

Концентрація дигоксину в плазмі, яка вважалася терапевтичною для цього дослідження, становила 0,5-2,0 нг/мл. Субтерапевтичні рівні вважаються нижче 0,5 нг/мл, а надтерапевтичні - вище 2,0 нг/мл.

Статистика. Дані, зібрані в цьому дослідженні, були перенесені в базу даних в Excel 6.0, а програма STATA 6.0 (r) була використана для статистичного аналізу. Для визначення значимості був використаний односторонній дисперсійний аналіз, а також за допомогою критерію Tukey HSD на значущість між чотирма групами.

У таблиці 1 узагальнено інформацію про 4 досліджувані групи. Переважання жінок спостерігається в 4 групах.

Середній вік у різних групах трохи перевищує 65 років, за винятком III групи із середнім показником 61 рік, без істотних відмінностей. Вага та зріст демонструють значну різницю в p 9 .

Ми розглянули терапевтичний діапазон від 0,5 до 2,0 нг/мл, згідно з недавніми дослідженнями 6,8, і високий відсоток пацієнтів з рівнем плазми в терапевтичному діапазоні спостерігався у чотирьох групах, особливо у двох групах з найнижчим тижневі дози. Однак ці середні значення, які утримувались у межах терапевтичного діапазону, показують рівні плазми в обох групах у найнижчих двох третинах цього діапазону. Лише 4 пацієнти із загальної кількості досліджених мали субтерапевтичний рівень.

У нашому дослідженні було лише чотири пацієнти з терапевтичним рівнем, які не мали жодного з факторів ризику, згаданих вище, і які здебільшого відповідали ІІІ групі з найвищою використаною дозою. Жоден з них не мав симптомів інтоксикації наперстянки.

З препаратів, які взаємодіють з дигоксином, підвищуючи рівень плазми, аміодарон був практично єдиним у цьому дослідженні, демонструючи високий відсоток супратерапевтичних рівнів дигоксину перед цим асоціацією, за винятком одного пацієнта. Ця взаємодія аміодарону з дигоксином широко описана в літературі і чітко повторюється в цьому дослідженні 5,8,10 .

Лише 28% пацієнтів із надтерапевтичним рівнем дигоксину в плазмі крові мали симптоми, які це можна пояснити. Слід пам’ятати, що хоча симптоми інтоксикації дигіталісом більш безпосередньо пов’язані з рівнем плазми, що перевищує терапевтичний діапазон, це не обов’язково так, з іншими обтяжуючими факторами, які необхідно враховувати, особливо зниженим вмістом калію в плазмі, з додатковим ризиком аритмій.

Обмеження цього дослідження полягають у оцінці лише комерційної форми дигоксину, розподіленої до лікарень Міністерства охорони здоров’я, яка може мати відмінності в біодоступності порівняно з іншою комерційною формою. Фактори, що підвищують чутливість тканин до дигоксину, такі як гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпотиреоз або інші, також не оцінювались.

На закінчення можна зазначити, що в клінічній практиці застосовуються різні терапевтичні схеми дигоксину, які часто застосовуються при призупиненні препарату протягом двох днів на тиждень або по половині таблетки щодня без перерв. Ці дози досягають плазмового рівня, значення якого знаходяться у великому відсотку в нижній або проміжній зоні терапевтичного діапазону, тому дозу можна збільшити, якщо цього вимагають клінічні умови, і якщо ми адекватно враховуємо фактори ризику, які можуть збільшити плазму рівнів та чутливість тканин до дигоксину.

Список літератури

1. Керівні принципи ACC/AHA щодо оцінки та лікування хронічної серцевої недостатності у дорослого: Резюме. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-13. [Посилання]

2. Сміт Т.В. Дигоксин при серцевій недостатності. N Engl J Med 1993; 329: 51-3. [Посилання]

3. Янг Л.Й., Кода-Кімбл М. Прикладна терапія: Клінічне використання ліків. Шосте видання Applied therapeutics, Inc, Ванкувер, Вашингтон 1995; 15.16-15.27. [Посилання]

4. Gheorghiade M, Hall VB, Jacobsen G, Alam M, Rosman H, Goldstein S. Ефекти збільшення підтримуючої дози дигоксину на функцію лівого шлуночка та нейрогормони у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, які отримували діуретики та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Тираж дев'ятнадцять дев'яносто п'ять; 92: 1801-7. [Посилання]

5. Herfindal ET, Gourley DR. Підручник з терапії. Управління наркотиками та захворюваннями, Сьоме видання, Lippincott H Williams & Wilkins, Baltimore 2000; 849-53. [Посилання]

6. Група розслідування наперстянки. Вплив дигоксину на смертність та захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю. N Engl J Med 1997; 336: 525-33. [Посилання]

7. AHFS Drug Information STAFF Gerald K Mc Evoy, Pharm D. 1999; 1354-63. [Посилання]

8. Hauptmann PJ, Kelly RA. Наперстянка. Тираж 1999; 99: 1265-70. [Посилання]

9. Gnocchi CA, Mazzocchi O, Varyour C, Khoury MC, Noel ME, Tom A, Risso JA. Дигоксин: безперервне або неперервне лікування? Ліки (Буенос-Айрес) 1998; 58: 271-6. [Посилання]

10. Діпіро Ж.Т., Талберт Р.Л., Йе Г.К., Мацке Г.Р., Уеллс Б.Г., Позі Л.М. Фармакотерапія. Патофізіологічний підхід. Appleton & Lange. Третє видання. Стенфорд, штат Коннектикут 1997; 242-7. 1997: 242-7. [Посилання]

11. Гіббс CR, Дейвіс М.К., Lip GYH. Лікування: Дигоксин та інші інотропи, блокатори В та антиаритмія та антитромботичне лікування. BMJ 2000; 320: 495-8. [Посилання]

12. Аронсон Дж. К., Хардман М. Дігоксин. BMJ 1992; 305: 1149-52. [Посилання]

13. Наскільки безпечним є дигоксин? Бюлетень про несприятливі реакції на наркотики ТОВ «Чепмен і Холл» лютий 1998 р .; No 188: 715-8. [Посилання]

14. Hanratty CG, Mc Glinchey P, Johnston GD, Passmore AP. Диференціальна фармакокінетика дигоксину у пацієнтів літнього віку. Старіння наркотиків 2000; 17: 353-62. [Посилання]

15. Гудмен і Гілман. Фармакологічні основи терапії. Дев'яте видання McGraw-Hill Interamericana, Мексика 1996; 1: 872-8. [Посилання]

Листування: Роландо Рейнбах Х. Медичний факультет, Університет Консепсіона. Факс: (41) 280052. Електронна пошта: [email protected]

Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons

Бернарда Морін 488, Провіденсія,
Графа 168, пошта 55
Сантьяго, Чилі

Тел .: (56-2) 2753 5520


[email protected]