Вступ

Хвороба Паркінсона (ХП) - це хронічний нейродегенеративний розлад, що призводить до прогресуючої інвалідності та вражає приблизно 2% населення старше 60 років. PD виникає як наслідок руйнування дофамінергічних нейронів у чорній речовині. Дефіцит дофаміну призводить до рухового синдрому з брадикінезією, скутістю і тремтінням у спокої. Симптоми немоторного походження, такі як депресія, тривога, порушення сну та когнітивні зміни можуть виникати в різні періоди захворювання.

bagó

Найефективнішим методом лікування БД є регуляція дофаміну. Цього можна досягти за допомогою трьох механізмів: введення екзогенного дофаміну, підвищення дофамінергічної активності (агоністи дофаміну) або втручання в катаболізм дофаміну (інгібітори моноаміноксидази В [МАО-В]). Автори аналізують характеристики та клінічне застосування трьох препаратів: селегіліну, разагіліну та сафінаміду для лікування ПД.

Інгібітори моноаміноксидази В.

Моноаміноксидаза (МАО) - це мітохондріальний фермент, який здійснює окисне дезамінування моноамінів (адреналін, норадреналін, серотонін, дофамін та інші). МАО-А має вищу активність дезамінази щодо серотоніну та норадреналіну, тоді як МАО-В робить це для бензиламіну та фенілетиламіну. Обидві ізоформи присутні в чорній субстанції мозку (МАО-А в pars compacta та МАО-В в парс ретикуляти) і мають подібну активність щодо дофаміну та тираміну.

Порівняно з агоністами леводопи та дофаміну, симптоматичне полегшення ПД, яке забезпечується МАО-В, є незначним; однак вони пов'язані з меншою кількістю побічних ефектів. Дослідження монотерапії разагіліном порівняно з ропініролом та праміпексолом для БД дійшло висновку, що пацієнти, які отримували разагілін, мали менше побічних явищ; крім того, рівень відсіву був нижчим, ніж у тих учасників, які отримували агоністи дофаміну. І ропінірол, і праміпексол викликають більше побічних явищ, пов’язаних з проблемами шлунково-кишкового тракту та сну, та несприятливими когнітивними ефектами, особливо останні.

Плацебо-контрольоване клінічне дослідження дійшло висновку, що лікування леводопою не прискорює швидкість прогресування ПД і що воно може виконувати нейропротекторну роль. N-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP) - це нейротоксин, який метаболізується ферментом МАО-В до активної форми MPP +, токсичної для дофамінергічних нейронів: викликає типові симптоми ЕП у людей та тварин. Нейропротекторний механізм, наданий інгібіторами МАО-В (МАО-В), заснований на дослідженнях in vitro, вказує на те, що він може включати кілька аспектів, таких як уникнення продукування активних форм кисню, збільшення нейротрофічних факторів у нейронах та гліальних клітинах, або позитивно регулюють нейронні антиапоптотичні фактори.

Безпека MAO-B

МАО-В досить безпечні та добре переносяться, мало взаємодіють з лікарськими препаратами. Інгібітори МАО, що застосовуються при лікуванні ПД, є високоселективними щодо МАО-В, і тому необхідності в дієтичному контролі тираміну можна усунути. Селегілін дозують 10 мг/добу для лікування ПД і не пригнічують МАО-А, отже, посилення тираміну не спостерігається до дози 30 мг/добу. Подібним чином, разагілін, який вводять у дозах від 0,5 до 1 мг/день, не асоціюється з будь-якою реакцією пресора, пов’язаною з тираміном.

Селегілін

Препарат був описаний у 1965 р. Та показав інгібуючу дію на МАО-В, не впливаючи на МАО-А. Ця речовина діє як незворотний інгібітор ферменту МАО-В, а його метаболітами є L-метамфетамін та L-амфетамін.

Селегілін може застосовуватися як монотерапія або як доповнення до лікування БД. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне випробування 800 вперше діагностованих хворих на БП показало, що селегілін відклав потребу у симптоматичному лікуванні леводопою на дев'ять місяців.

У довгостроковому подальшому дослідженні 368 пацієнтів (яким вже потрібна леводопа) знову рандомізували на дві групи - селегілін або плацебо. У групи селегіліну спостерігалося повільніше прогресування рухових симптомів (16%), ніж у групи плацебо (29%), тоді як частота дискінезій була вищою (34% проти 19%). Підводячи підсумок, селегілін має легкі симптоматичні переваги при ПД, і є вагомі докази затримки прогресування захворювання.

Разагілін

Цей препарат є незворотним інгібітором МАО-В, який був схвалений у 2006 році для лікування PD. Разагілін є високоселективним щодо МАО-В порівняно з МАО-А у дозах, що використовуються для лікування цієї хвороби (0,5-1 мг/добу).

Терапевтична ефективність разагіліну була продемонстрована в кількох подвійних сліпих, фазах III та IV фази, рандомізованих та плацебо-контрольованих дослідженнях. Як допоміжна терапія разагілін має значний сприятливий вплив на рухові симптоми порівняно з плацебо. Дослідження, яке включало 1176 пацієнтів, які отримували разагілін (1 мг/день, 2 мг/день або плацебо), показало м’який нейропротекторний ефект порівняно з плацебо.

Сафінамід

Сафінамід є високоселективним інгібітором МАО-В, нещодавно затвердженим як допоміжний засіб до леводопи або в поєднанні з іншими препаратами від БД на більш запущених стадіях або з руховими коливаннями. Сафінамід має інші фармакологічні ефекти, блокуючи напружені канали натрію та інгібуючи вивільнення глутамату.

Ефективність сафінаміду була проаналізована в недавно розпочатому та прогресуючому ПД через фази II та III фази клінічних випробувань. Введення препарату у дозах 100 мг/добу асоціювалося зі значним поліпшенням клінічних проявів захворювання. Потенційною перевагою сафінаміду перед іншим МАО-В є його антидискінетичний ефект, який може бути пов'язаний з його антиглутаматною активністю. Автори зазначають, що для з’ясування можливих антидискінетичних властивостей сафінаміду будуть необхідні майбутні дослідження.

Рішення щодо лікування: разагілін проти селегіліну

Не існує рандомізованих клінічних досліджень, які порівнювали б ефективність разагіліну та селегіліну для лікування БД. Різні дослідження повідомляли про різні висновки з цього приводу. Мета-аналіз показав значне зменшення дози леводопи при застосуванні селегіліну порівняно з разагіліном, але вказав на недоліки в методологічній конструкції, даних було недостатньо для пояснення відмінностей між двома препаратами. Ще одне недавнє дослідження порівняло ефективність обох препаратів для нової БП і виявило, що обидва препарати були ефективнішими, ніж плацебо, але різниця між ними не була суттєвою. Вони також повідомили, що частота відмови від дослідження через несприятливі побічні ефекти була значно вищою при застосуванні селегіліну, ніж разагіліну.

Що стосується ефективності, що вимірюється покращенням рухових симптомів, обидва препарати були подібними. На основі наявних на сьогодні клінічних даних автори заявили, що важко знайти чітку терапевтичну або нейропротекторну перевагу як для разагіліну, так і для селегіліну.

Висновки

MAOI-B були введені для PD 40 років тому і продовжують залишатися одним із основних напрямків лікування. Ці препарати не забезпечують негайного антипаркінсонічного ефекту леводопи, але дозволяють полегшити симптоматичне полегшення без ускладнень, пов’язаних з леводопою; Тому автори роблять висновок, що він може бути особливо корисним при лікуванні ранніх або легких ПД. Можливість того, що B-MAOI можуть затримати прогресування PD, пропонує додатковий стимул розпочати лікування цими препаратами на ранніх стадіях захворювання.

Спеціальність: Бібліографія - Ендокринологія - Фармакологія