• Резюме
  • ВСТУП
  • РЕЗУЛЬТАТИ
  • Дослідження одноразової дози
  • Повторити дослідження доз
  • Концентрація плазми CX157
  • Інгібування мозку МАО-А Перед плазмова концентрація CX157
  • ОБГОВОРЕННЯ
  • ВИСНОВОК

Резюме

ВСТУП

Хімічна структура CX157.

інгібітори

Повнорозмірне зображення

РЕЗУЛЬТАТИ

Всього було включено 16 суб'єктів, 15 яких завершили дослідження та були включені в аналіз даних. Під час дослідження не було жодних серйозних побічних явищ (AE) або смертей. Загальна захворюваність на АА становила 13,3%. Двоє випробовуваних страждали на АД. Один суб'єкт отримував дозу 40 мг CX157 протягом 8 днів і повідомляв про біль у грудях, серцебиття, біль у верхній частині живота та прогресуючу аномальну рухливість сперми (остання була випадковою знахідкою, про яку повідомляв суб'єкт, а не тест, проведений як частина. Інший суб'єкт отримав доза 80 мг емульсії CX157 з лабразолом і блювота незабаром після дозування. Жодна з АЕ не була важкою, і події були зареєстровані як легкої та середньої інтенсивності та пройшли без втручання.

Вибравши правило вгору і вниз (Rosenberger, 1996), ми змогли швидко оцінити дозу CX157 та терміни сканування на ранніх обстежених. Наприклад, перші два суб’єкти отримували дозу 40 мг CX157, а сканування ПЕТ проводили протягом 24 годин. ПЕТ-сканування цих двох початкових суб'єктів швидко аналізували, щоб вирішити, підвищувати чи знижувати дозу та чи було б корисним проведення 24-годинного сканування після вживання наркотиків. Після знаходження стійкого гальмування (60%) при 40 мг CX157 та повного відновлення активності МАО-А через 24 години, ми змінили дозу CX157 на 20 мг, щоб переконатися, що ми не знаходимося на плато. Ми також дізналися, що 24-годинне сканування не було необхідним. Результати двох суб'єктів, які отримували дозу 20 мг CX157, показали менше інгібування зв'язування хлоргіліну [11 C] з МАО-А, і тому наступні дози CX157 були

40 мг Ми також спостерігали, що здатність швидко отримувати РК-аналізи на рівні ліків у плазмі виявилась дуже цінною в цих ранніх дослідженнях.

Дослідження одноразової дози

Початкові сканування ПЕТ проводили після одноразових доз CX157, щоб визначити ступінь інгібування зв’язування хлоргіліну [11 C] з МАО-А. Початкові значення K1 в середньому становили 0,41 ± 0,05, 0,41 ± 0,05 та 0,42 ± 0,05 мл/хв/куб.см для часових точок 2, 5 та 8 відповідно, і не було значущих відмінностей після CX157 (p> 0,08, t -тест в парі) Базова лінія λk 3, яка є мірою зв’язування МАО-А за відсутності CX157, становила в середньому 0,34 ± 0,044 куб.см мозку/мл плазми/хв (діапазон 0,27–0,42) для всіх суб’єктів. Міжсуб’єктна мінливість спостерігалась у відсотках (%) інгібування зв’язування хлоргіліну [11 C] при кожній дозі CX157 (див. Таблицю 1). За винятком групи дози 20 мг, інгібування зв'язування хлоргіліну [11 C] за допомогою CX157 було стійким, з максимальним ефектом (47-72%), який спостерігався через 2 години (момент найранішого обстежуваного часу; Рисунок 2 )

Повний розмір таблиці

(а - е). Відсоток пригнічення зв’язування [11 C] хлоргіліну з МАО-А мозку (Δ λk 3 × 100) для різних груп доз у різний час після одноразового прийому (20, 40, 60 та 80 мг) CX157 (a - d) та після повторних доз CX157 40 мг двічі протягом 7 днів (е).

Повнорозмірне зображення

Було значне дозозалежне інгібування зв’язування [11 C] хлоргіліну через 2 год для одноразових доз 20 проти 40 проти 60 проти 80 мг (одностороння ANOVA, F = 5,76; dfs = 3,7; p = 0,03). Багаторазові порівняння за методом Тукі з коефіцієнтом сімейної помилки 0,05 (з двох сторін) показали, що єдина суттєва попарна різниця між дозою 80 мг та дозою 20 мг Cx157 (середня різниця = 53,8%; 95% ДІ: (10,4, 97,3)).

Одноразові повторні вимірювання ANOVA з пост-хот t зразками вказували на значне зниження (р 11 C] хлоргіліну на CX157 було швидко оборотним, лише інгібуючи 6,8 ± 14,6 та 17,6 ± 17,9% інгібування протягом 12 годин для груп 40 та дози 60. мг, відповідно (р> 0,05 проти вихідного рівня). Повне відновлення до вихідних значень інгібування зв’язування МАО-А спостерігалося через 24 год після дози 40 мг CX157 (див. малюнок 2 щодо середнього% інгібування в різний час після CX157 для кожної групи доз) Репрезентативні зображення мозку показані на малюнку 3 на початковому етапі та через 2 та 12 год після перорального прийому одноразової дози 60 мг CX157 для одного з суб’єктів.

ПЕТ-зображення [11 C] хлоргіліну, що зв’язуються в мозку у одного з суб’єктів, що показує чотири різні площини в трансаксіальному виді на базовій лінії (верхній ряд), 2 год (середній ряд) і 12 год (нижній ряд) після прийому 60 мг доза CX157. Зображення отримували шляхом підсумовування часових рамок від 30 до 60 хв та нормалізації до концентрації [11 С] хлоргіліну в артеріальній плазмі. Використовується кольорова шкала веселки, де червоний колір означає найвищий рівень зв’язування хлориліну [11 С].

Повнорозмірне зображення

Повторити дослідження доз

Графік відсотка інгібування зв’язування [11 C] хлоргіліну з МАО-А головного мозку (Δ λk 3 × 100) у порівнянні з концентрацією CX157 у плазмі крові, виміряною на початку кожного сканування ПЕТ. Відкриті кола позначають окремі точки даних від суб'єктів, які отримують разову дозу CX157. Точки даних для суб'єктів, які отримували повторні дози з CX157, показані у вигляді суцільного трикутника. Рядок показує дані, пристосовані до моделі E max: відсоток інгібування = (E max × концентрація n)/(EC 50 n + концентрація n), де E max = 80,7%, n = 1,0 та EC 50 = 19,3 нг/мл.

Повнорозмірне зображення

ОБГОВОРЕННЯ

Використовуючи хлоргілін [11 C] як радіоактивний індикатор, ми показали, що CX157 швидко потрапляє в мозок після перорального прийому, виробляючи дозу та інгібування МАО-А мозку у мозку у людей. Ефект CX157 був найбільшим через 2 години і спочатку відновлювався протягом 24 годин після одноразового прийому. Це вказує на оборотний характер інгібування CX157 мозкового МАО-А та підтверджує його класифікацію як RIMA. Після дворазового введення СХ157 спостерігалося більш стійке інгібування МАО-А протягом 12 год. Ці останні дані свідчать про те, що безперервний терапевтичний рівень інгібування МАО-А можна досягти за допомогою декількох режимів дозування СХ157.

Міжсуб’єктна мінливість у відсотках інгібування МАО-А спостерігалася у деяких суб’єктів, які отримували однакову дозу CX157, виміряну в той самий конкретний момент часу. Ця варіабельність виявилася пов'язаною з індивідуальними відмінностями, що спостерігаються у фармакокінетиці CX157, що підтверджується високою кореляцією між концентрацією CX157 у плазмі крові та відсотком інгібування зв'язування хлоргіліну [11 C] у всіх суб'єктів, усіх суб'єктів. кожної досліджуваної часової точки (рис. 4). Ця сильна кореляція також свідчить про те, що існує швидка рівновага у розподілі CX157 між плазмою і відділами ЦНС, і що активність CX157 у ділянці ефектора (МАО-А мозку) пропорційна його концентрація у плазмі в будь-який момент часу.

Оскільки серотонін, норадреналін і дофамін метаболізуються МАО-А, препарати, що інгібують МАО-А, спричиняють підвищення цих трьох нейромедіаторів моноаміну в мозку (Da Prada et al, 1989). Ці нейромедіатори беруть участь у настрої, збудженні та почутті благополуччя, тому їх підвищення в ЦНС вважається головним механізмом, що лежить в основі ефективності препаратів-інгібіторів МАО-А при лікуванні МРЗ (Chen et al, 2008) Нейробіологічне обгрунтування ефективності інгібіторів МАО-А та інших препаратів, що збільшують ці нейромедіатори, було настійно підтверджене недавнім відкриттям того, що люди з МРЗ мають підвищений рівень МАО-А в мозку (Meyer et al, 2006). Цей висновок узгоджується з низькою синаптичною активністю моноамінів у пацієнтів із депресією та ефективністю інгібіторів МАО-А та інших препаратів, що збільшують ці нейромедіатори.

ВИСНОВОК

CX157 є першим RIMA з продемонстрованим оборотним інгібуванням МАО-А в мозку людини (за оцінкою через його інгібування [11 С] зв'язування клоргіліну з МАО-А), для якого пригнічення МАО-А церебрально пропорційне та передбачуване у плазмі препарату рівнів. Це суттєво через необхідність оптимізації дозування та строків прийому препаратів для клінічних випробувань ефективності на основі знань про їх фармакодинаміку в мозку. Це дослідження підтверджує використання концентрацій CX157 у плазмі крові як сурогатний біомаркер для інгібування МАО-А мозку. У зв’язку з цим концентрації CX157 у плазмі можуть бути використані без сканування ПЕТ для моделювання схем дозування для майбутніх випробувань ефективності, оптимізації терапевтичної дози та визначення оптимального ступеня інгібування МАО-А, необхідного для клінічної ефективності.

РОЗКРИТТЯ

Це дослідження фінансувалось CeNeRx BioPharma. JSF, JL, G-JW, FT, BH, MJ, PC, SC, YX, CS, LM, DA, MS, DW та KA-T підтримуються Департаментом енергетики, Управлінням біологічних та екологічних досліджень та NIH кошти. JSF є членом науково-консультативної ради Avid Radiopharmaceuticals. AJA, RMF та AKP є науковими консультантами CeNeRx BioPharma. DB, BB, JF та MA - співробітники CeNeRx BioPharma.