успіх

Головна мета

Фактор транскрипції, відомий як STAT3, протягом десятиліть є основною терапевтичною мішенню при лікуванні раку. Фактори транскрипції - це білки, які, зв’язані з ДНК, сприяють або пригнічують експресію гена. Однак STAT3 вважається "незахищеним від наркотиків", оскільки тестові сполуки зазвичай зазнають труднощів, якщо вони хочуть ефективно пригнічувати його активність.

Дослідники з онкологічного центру Рогеля в Університеті Мічигану в даний час застосували багатообіцяючий новий підхід до націлювання на STAT3 - розробку низькомолекулярного з'єднання, яке використовує силу природної клітинної "очисної системи" для усунення STAT3, на відміну від попередніх методів, які “Just” намагався плавно заблокувати його роботу.

Пухлини системи кровотворення та лімфатичної системи

THE лімфома група раку крові, що розвивається з лімфоцитів (тип білих кров’яних клітин). Назва часто стосується лише ракових версій, а не всіх таких пухлин. Симптоми можуть включати збільшення лімфатичних вузлів, лихоманку, пітливість, ненавмисне схуднення, свербіж та постійну втому. THE лейкемія група раків крові, що характеризується неконтрольованою проліферацією клітин кісткового мозку, що беруть участь у кровотворенні. Утворені пухлинні клітини (так звані бласти або лейкозні клітини) витісняють нормальні гемопоетичні клітини і з’являються в крові, спричиняючи аномальне збільшення кількості лейкоцитів. Симптоми можуть включати кровотечі та синці, втома, лихоманка та підвищений ризик зараження через брак нормальних клітин крові.

З'єднання U-M

У експериментах на мишах з лейкемією та лімфомою з'єднання U-M призвело до постійного і майже повного знищення пухлин, пишуть автори в журналі Cancer Cell.

При лейкемії не тільки всі пухлини у експериментальних мишей зникли, але вони залишалися без пухлин протягом 60 днів після цього. У двох випадках лімфоми препарат усував усі пухлини більше 100 днів, коли експерименти остаточно завершились. Дослідники додали, що миші добре переносили сполуку.

"STAT3 відіграє помітну роль майже у всіх аспектах раку людини - ініціюванні раку, прогресуванні, метастазах та імунодефіциті", - сказав Шаоменг Ван, кандидат технічних наук, провідний автор дослідження та професор кафедри внутрішньої медицини та фармакології в медичній школі U-M.

"STAT3 також відіграє певну роль в аутоімунних та запальних захворюваннях. Тож у цій новій речовині є великий терапевтичний потенціал, якщо ми дійсно можемо успішно націлити на нього STAT3".

Це допомагає клітині

Дослідники розробили цю сполуку за допомогою технології, яка називається химера протеолізу (PROTAC), яка спеціально маркувала білок STAT3 для переробки для власної системи очищення організму. Потім ця система видаляла білок STAT3 з клітин і тканин і повністю блокувала його активність, залишаючи функціональність пов'язаних білків недоторканою.

"Новий підхід дозволяє обійти проблеми, що виникають з препаратами, що пригнічують активність STAT3, включаючи випадкове націлювання інших білків із сімейства членів STAT, які регулюють багато аспектів клітинного росту, диференціації та смерті", - додав Ванг.

Клінічні тести найближчим часом

Дослідницька група, включаючи Центр структурної біології Інституту наук про життя UM та Коледж фармакокінетики та ядра масової спектрометрії, додатково оптимізували сполуку, описану в дослідженні з самого початку, з таким успіхом, що клінічний розвиток потрапив у поле їхнього зору.

"У клінічних умовах ми сподіваємось, що зможемо встановити ідеальний графік дозування для онкологічних хворих, який може бути таким простим, як доза раз на тиждень", - сказала Ван.

Група співпрацює з Oncopia Therapeutics, U-M стартапом, для проведення необхідних досліджень для подання заявки на новий експериментальний препарат до Федеральної адміністрації США з питань харчових продуктів і медикаментів, яка необхідна для початку клінічних випробувань на людях.