Сучасні знання щодо фармакологічної регуляції ліпідів сироватки крові

горизонт

Сучасні знання про фармакологічну регуляцію ліпідів сироватки крові

Igo KAJABA, Marián ŠAUŠA, Emil GINTER, Lenka DUCHOŇOVÁ

Першим серйозним дослідженням, що пов'язує ризик ІХС з ліпідами в крові, було дослідження серця Фраммінгема, яке розпочалося в 1948 р. На понад 10 000 людей, і які визначили основні фактори ризику серцево-судинних захворювань: високий кров'яний тиск, високий рівень холестерину, куріння, ожиріння, діабет та низька фізична активність (6). На основі цього та багатьох інших досліджень Національна програма освіти з холестерину США встановила керівні принципи зниження рівня холестерину ЛПНЩ як свою основну мету (9, 17). Однак слід підкреслити, що навіть низькі концентрації ліпопротеїдів високої щільності є незалежним і дуже значущим фактором ризику серцево-судинних захворювань (2, 3, 10, 12), і є підстави розглядати високі концентрації триацилгліцеринів (TAG) та ЛНПНЩ (17). Іншим фактором ризику є висока концентрація ліпопротеїну (а) (5). Метою цього огляду є узагальнення даних про фармакологічний контроль ліпідів крові, опублікованих за останні роки.

Ліпопротеїни та атерогенез

Роль ліпопротеїдів полягає у транспортуванні нерозчинних у жирах ліпідів до різних органів, особливо холестерину, який клітини використовують для утворення мембран. Зовнішня оболонка ліпопротеїдів містить гідрофільні групи фосфоліпідів, холестерину та апопротеїнів, які спричиняють розчинність ліпопротеїдів у плазмі. Він містить нерозчинні у воді складні ефіри холестерину та триацилгліцерини всередині ліпопротеїдів. Первісна концепція атерогенезу була заснована на ідеї, що коли частинки ліпопротеїнів, особливо ЛПНЩ як основного носія холестерину, досягають певного критичного рівня, на поверхні судинного ендотелію починають накопичуватися холестерин і тромбоцити, які гальмують кровопостачання тканин . Якщо ураженим органом є міокард або мозок, кінцевим результатом є інфаркт міокарда або інсульт.

Сьогодні ми знаємо, що ідея пасивних ендотеліальних клітин є неправильною, оскільки ці клітини активно спілкуються з навколишнім середовищем. Вони знаходяться під впливом імунної системи та вільних кисневих радикалів, і лише ці фактори дозволяють накопичувати окислені ЛПНЩ з утворенням відкладень - атеромних бляшок. Отже, принаймні три фактори беруть участь в атерогенезі: дисліпопротеїнемія - високе співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ та високий рівень ліпопротеїнів (а), втрата контролю над запальними процесами та окислювальний стрес, спричинений втратою контролю над кисневими радикалами (рис. 1). Антиатерогенна дієта в поєднанні з великим споживанням овочів, фруктів, горіхів, бобових, риби та оливкової олії, помірне споживання червоного вина та червоного м’яса, безсумнівно, має позитивні ефекти, але часто потрібне фармакологічне втручання.

Рисунок 1. Три основні фактори, що збільшують ризик атерогенезу

Рисунок 1. Три основні фактори, що збільшують ризик атерогенезу

Ліпопротеїни LDL низької щільності

Ліпопротеїн низької щільності - це типова частинка ліпопротеїну, скручена великою молекулою білка, апопротеїном В-100. ЛПНЩ не є однорідним набором однакових частинок. Вони складаються з частинок малої щільності, що називаються типом В, і більших, менш щільних ЛПНЩ типу А. ЛПНЩ типу В є найбільш небезпечними для атерогенезу, оскільки вони легше проникають в суглоби ендотелію. Найнебезпечнішими для утворення КВЧ є окислені ЛПНЩ, які утворюються під дією вільних радикалів на поліненасичені жирні кислоти на поверхні ліпопротеїдів. Оптимальна концентрація ЛПНЩ-холестерину нижче 2,6 ммоль/л, концентрації від 2,6 - 4,1 ммоль/л вважаються незначно підвищеними, високі концентрації від 4,1 - 4,9 ммоль/л і надзвичайно високі - надзвичайно високими. 4,9 ммоль/л.

Найефективнішими препаратами для зниження ЛПНЩ є статини (рис. 2), які інгібують у печінці ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, що обмежує швидкість синтезу холестерину (рис. 3). Зниження синтезу холестерину в печінці спричиняє підвищене вироблення на її поверхні рецепторів ЛПНЩ, які виводять ЛПНЩ із кровообігу і тим самим знижують концентрацію ЛПНЩ у крові. Фармацевтична промисловість постійно модифікує молекули статину. Першими були вироблені ловастатин, флувастатин, правастатин та симвастатин, потім аторвастатин, церивастатин, пітавастатин і, нарешті, найбільш ефективний розувастатин. Застосування внутрішньосудинного ультразвуку показало, що розувастатин індукує регрес бляшок атероми (4). Велика кількість мета-аналізів виявила, що статини не тільки зменшують смертність від ІХС, а й загальну смертність. Окрім зниження рівня ЛПНЩ, статини також модулюють функції ендотелію та зменшують запальні процеси в стінках судин. Статини знижують концентрацію С-реактивного білка і сприятливо впливають на синтез оксиду азоту (8). В даний час статини - це найбільш часто призначаються препарати. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ на кожні 1 ммоль/л знижує ризик ССЗ на 21 відсоток.

Рисунок 2. Ловастатин, перший із статинів, виділених з Aspergillus terreus

Рисунок 2. Ловастатин, перший із статинів, виділених з Aspergillus terreus

Рисунок 3. Схематичне зображення впливу статинів на синтез холестерину

Рисунок 3. Схематичне зображення впливу статинів на синтез холестерину

Фібрати мають ряд позитивних ефектів на судинну систему (рис. 4). Вони знижують концентрацію TAG і ЛПНЩ, збільшують ЛПВЩ, мають значну протизапальну дію та збільшують розмір ЛПНЩ-частинок, які є менш небезпечними, ніж дрібні ЛПНЩ-частинки, які легше проникають в ендотелій. Спочатку найчастіше вживаний хлорвмісний клофібрат викидали через неприємні побічні ефекти, збільшуючи напр. утворення каменів у жовчному міхурі. Однак фармацевтична промисловість розробила ряд інших безхлорних похідних фібрату, напр. гемфіброзил (рис. 5), який показав свою ефективність у первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань, а також у терапії метаболічного синдрому (1, 7, 15). У пацієнтів з атерогенною дисліпідемією фібрати, як монотерапія, так і в комбінації зі статинами, асоціювались із значним зменшенням серцево-судинних подій (14).

Ніацин (вітамін РР або В5, нікотинова кислота) пригнічує діацилгліцеролацилтрансферазу 2 в печінці, зменшуючи тим самим синтез триацилгліцеринів та секрецію ЛПНЩ, внаслідок чого також знижується концентрація ліпопротеїдів ЛПНЩ. Фармакологічні дози ніацину (1,5 - 6 г/24 год) мають побічні ефекти, особливо почервоніння та сухість шкіри, диспепсію та іноді токсичну дію на печінку. Також відомо, що використання ніацину у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, призводить до зниження концентрації холестерину ЛПНЩ, СРБ, цитокінів та TNF-α у сироватці крові, а також збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, адипонектину та особливо у діабетиків. до стимуляції глюконеогенезу. Цей ефект також підтверджено на резистентність до інсуліну (18). Тому при тривалому застосуванні необхідно контролювати глікемію, і вигідно вибирати сучасні препарати з контрольованим та уповільненим вивільненням ніацину, які мають знижений гіперглікемічний ефект (11).

Антиоксиданти (аскорбінова кислота, вітамін Е, поліфеноли та ін.) Зменшують ризик утворення окислених ЛПНЩ, але все ще немає переконливих доказів зменшення ССЗ у довгострокових дослідженнях.

Рисунок 4. Чотири способи впливу фібратів на атерогенез

Рисунок 4. Схема чотирьох способів, яким фібрати впливають на атерогенез

Рисунок 5. Хімічна структура гемфіброзилу, який, на відміну від клофібрату, не містить хлору і має легкі побічні ефекти

Рисунок 5. Хімічна структура гемфіброзилу, який на відміну від клофібрату не містить хлору і має помірний побічний ефект

Ліпопротеїни ЛПВЩ високої щільності

Ліпопротеїни високої щільності - це найдрібніші частинки ліпопротеїдів, що мають найвищу щільність. Вони зустрічаються в плазмі у великій кількості частинок різного розміру, форми та складу. Ці частинки транспортують холестерин з тканин і судин до печінки, де холестерин метаболізується. Епідеміологічні дослідження показали, що низький рівень ЛПВЩ (нижче 1 ммоль/л), характерний для діабету 2 типу та метаболічного синдрому, піддається ризику серцево-судинних захворювань (3, 10, 12). Сприятливий вплив ЛПВЩ на серцево-судинну систему пояснюється як його здатністю виводити холестерин із стінок судин, а також його протизапальною, антиоксидантною та антитромботичною дією. Концентрація ЛПВЩ-холестерину нижче 1 ммоль/л вважається ризиком. Концентрації вище 1,55 ммоль/л є оптимальними. Кожне збільшення ЛПВЩ

на 0,03 ммоль/л зменшує серцево-судинний ризик на 2 до

Найефективнішим препаратом для підвищення рівня ЛПВЩ є ніацин (вітамін РР або В5, нікотинова кислота), але він має побічні ефекти, особливо почервоніння шкіри, диспепсію та іноді токсичну дію на печінку. Також застосовуються фібрати та секвестранти жовчних кислот. Тривають інтенсивні дослідження з метою пошуку нових препаратів, що збільшують ліпопротеїни високої щільності. В даний час нікотинова кислота залишається найефективнішим препаратом, який підвищує рівень холестерину ЛПВЩ до 30% і одночасно знижує концентрацію триацилгліцеринів та холестерину. Відкриття рецептора нікотинової кислоти (рецептор G-білка 109А) пояснює сприятливий вплив нікотинової кислоти на ліпопротеїни високої щільності. Крім того, нікотинова кислота також має протизапальну дію та посилює секрецію адипонектину. Деякі типи фібратів також ефективні.

Ліпопротеїни дуже низької щільності

Триацилгліцероли (TAG), головний компонент ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) та хіломікронів, відіграють важливу роль як транспортери жиру та як важливі джерела енергії. Ожиріння збільшує ЛПДНЩ за рахунок збільшення продукції та зниження зв'язування високих ліпопротеїнів TAG шляхом зниження активності ліпопротеїнази ліпази. Ліпопротеїди низької щільності також знижують концентрацію ліпопротеїдів високої щільності. Високі концентрації TAG і ЛПНЩ є окремим незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань (13). Американські та європейські джерела вказують концентрацію нижче 1,7 ммоль/л як еталонне значення для TAG і вважають концентрації вище 5,6 ммоль/л ризикованими.

Терапія: нікотинова кислота, фібрати та поліненасичені жирні кислоти n-3.

Механізм дії фібратів та н-3 ненасичених жирних кислот подібний. Вони діють на активізацію т. Зв рецептори, що активуються проліфератором пероксисоми (PPAR) в клітинному ядрі. Це ключові регулятори ліпідного гомеостазу, які зменшують продукцію ЛПНЩ і, навпаки, збільшують продукцію ліпопротеїнів високої щільності (16).

Частинка ліпопротеїну (а) [Lp (a)] складається з частинки ЛПНЩ, оточеної великим білком, апопротеїном В-100, до якого великий глікопротеїн, званий апопротеїном (а), зв’язаний дисульфідними зв’язками (рис. 6).

Малюнок 6. Ліпопротеїновий (а) склад

Фігура 6. Склад ліпопротеїну (а)

Високі концентрації Lp (a) є фактором ризику серцево-судинних захворювань. У надзвичайно великому метааналізі (5) було проаналізовано ряд проспективних досліджень, в яких концентрацію Lp (a) та подальші серцево-судинні події та смертність визначали у понад 100 000 (!) Осіб. Виявлено постійну залежність ІХС від концентрації ліпопротеїну (а). Ризик серцево-судинної смертності дещо зростає при концентраціях вище 75 нмоль/л, а потім різко зростає. Концентрація Lp (a) понад 125 нмоль/л є високим ризиком. Здається, ліпопротеїн (а) бере участь у ЛПНЩ у зберіганні холестерину в артеріях.

Концентрація Lp (a) визначається генетичними факторами, і тому спроби вплинути на неї на сьогодні, за винятком нікотинової кислоти, не мали великого успіху. Ми пропонуємо спробувати декілька природних речовин із сильним відновлювальним потенціалом (наприклад, аскорбінова кислота, поліфеноли, а саме ресвератрол, антоціани та флавоноїди), які можуть пригнічувати утворення дисульфідних груп між апо B-100 та апо (а). Існує лише одне давнє дослідження, в якому Lp (a) знижувався сильно відновлюючим коферментом Q10.

Немає сумнівів, що високі концентрації ЛПНЩ пов'язані з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, і навпаки, високі концентрації ЛПВЩ знижують ризик ССЗ. Висока концентрація ліпопротеїну (а), а також надзвичайно висока концентрація триацилгліцеринів та ліпопротеїдів низької щільності також піддаються ризику. Найефективнішими препаратами для зниження ЛПНЩ є статини, а для підвищення ЛПВЩ нікотинова кислота та фібрати, які також знижують концентрацію ліпопротеїдів низької щільності. Концентрація ліпопротеїну (а) визначається генетичними факторами, і тому спроби вплинути на неї до сьогодні не мали великого успіху. Застосування антиоксидантів також варто розглянути. Ми пропонуємо спробувати кілька природних речовин із сильним потенціалом відновлення (наприклад, кофермент Q10, аскорбінова кислота та поліфеноли, а саме ресвератрол).

Важливо, щоб використовувані препарати мали сильну протизапальну дію на додаток до ліпід-модифікуючого ефекту і щоб вони виключали можливість окисного стресу. Багато із запропонованих препаратів вже мають такі ефекти, але цілком ймовірно, що інтенсивні фармакологічні дослідження ще більше розширять ці ефекти. Наприклад, було встановлено, що тіазолідиндіони та фібрати впливають на групу ядерних рецепторів, які називаються рецепторами, активованими проліфератором пероксисоми (PPAR), які підвищують рівень ЛПВЩ і таким чином пригнічують атерогенез.