В результаті бурхливого розвитку біологічної науки в 1990-х родах з’явилися важливі нові концепції у фармацевтичних дослідженнях (табл. I), які можна все частіше читати в науковій літературі і навіть у щоденній літературі. З точки зору даної публікації, найважливішою є фармакогеноміка, також включена в заголовок, назва науки, що використовується в рослині.
Давно відомо, що сприйнятливість до деяких захворювань передається у спадок, тому це генетично обумовлена риса. Подібним чином сприйнятливість до окремих препаратів демонструє сильні генетичні детермінанти як з точки зору ефективності, так і побічних ефектів. З розвитком наших молекулярно-генетичних знань ми змогли ідентифікувати як так звані гени хвороб, що викликають або схильні до розвитку певних захворювань, так і генетичні поліморфізми, що впливають на дію ліків.
Звичайно, публікація першого зображення геному людини (F. Collins et al., 2001; JC Venter et al., 2001) та постійний аналіз даних засобів у дослідницьких стратегіях.
Фармакогеноміка прагне зрозуміти та пояснити відмінності між ефектами та побічними ефектами ліків на молекулярному рівні шляхом вивчення генетичних поліморфізмів людини. На думку інших (Pickar and Rubinow, 2001), вивчення механізму дії препарату та вивчення поліморфних генів на тлі різних індивідуальних ефектів слід розуміти без урахування генетичного поліморфізму.
Дещо вужча інтерпретація обмежує фармакогеноміку медикаментозною експресією генів, тому вона обмежується підмножиною функціональної геноміки. Фармакогенетика - усталена наука. Фармакогеноміку можна розглядати як поперечний переріз, що стосується поліморфізму ферментів, що метаболізують ліки, та його наслідків.
Ефект може відрізнятися від пацієнта до пацієнта
Вже в 1950-х роках повідомлялося про зв'язок між нейропатією у деяких пацієнтів та спадковими дефектами ацетильної здатності при лікуванні ізоніазидом (Prince-Evans et al., 1960). Клінічно значущі поліморфізми в ферментах цитохрому Р450 також відомі вже деякий час. Клонування CYP2D6 було першим кроком до вивчення індивідуальної мінливості ефекту препарату, за яким послідувало клонування кількох членів родини задовго до того, як був відомий геном людини.
Метаболізм ліків можна розділити на дві фази. У першій фазі відбуваються окислювальні або гідролітичні процеси, у другій - стадії кон'югації. Поліморфізм кількох ферментів в обох фазах впливає на ефективність деяких препаратів або появу токсичних побічних ефектів (таблиця II).
Молекулярними мішенями лікарських препаратів є макромолекули, як правило, білки, такі як частини протеома людини 1, у зв'язку з чим вони діють безпосередньо на молекулу лікарського засобу.
Поліморфізм цих молекулярних мішеней також може визначати ефективність препарату. Наприклад, поліморфізм бета-адренергічних рецепторів впливає на терапію бета-агоністами хворих на астму, а поліморфізм ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) також впливає на ефективність інгібіторів АПФ та бета-блокаторів. Клозапін, різновид нейролептиків, який широко застосовується при лікуванні шизофренії, ефективний у 30-40% пацієнтів, які не реагують на звичайне лікування, і абсолютно неефективний у інших пацієнтів. Точний механізм дії клозапіну незрозумілий, але (однією з) його молекулярних мішеней є серотоніновий рецептор 5-HT 2Lambda. Цей поліморфізм та кілька клінічних випробувань продемонстрували позитивну зв'язок між активністю клозапіну (Pickar та Rubinow, 2001). На додаток до неоднорідності молекулярної мішені, поліморфізм генів, що беруть участь у патогенезі певного захворювання, може також впливати на дію препарату. Ризик розвитку хвороби Альцгеймера значно вищий у осіб, які носять алель Е4 гена APOE. Численні клінічні випробування показали зв'язок між E4-негативним генотипом та ефективністю такріну або інших інгібіторів холінестерази.
Клінічно значущі поліморфізми
Фармакогеноміка у дослідженні та розробці ліків
Оригінальні дослідження та розробки лікарських засобів можна розділити на добре помітні фази (рис. 1). Фактичний етап дослідження триває до тих пір, поки не буде обрана молекула, що розробляється. Клінічному випробуванню передує доклінічний розвиток. На основі даних досліджень на тваринах клінічні випробування спочатку дадуть результати щодо переносимості людини та фармакокінетики (фаза I), а потім продемонструють ефективність у безпечній дозі (фаза III) (фаза I).
Теоретичне та практичне застосування фармакогеноміки на етапі дослідження відбувається при розробці та валідації молекулярної мішені, а також при розробці фармакологічних моделей. Фармакогенетика має першорядне значення в доклінічному розвитку. Місце і роль фармакогеноміки в клінічних випробуваннях в даний час дуже різноманітні. Його застосування досі є спорадичним, але в майбутньому воно неодмінно зросте надзвичайно. Багато хто з нетерпінням чекає розробки та терапевтичного використання персоналізованих ліків.
Найбільші учасники фармацевтичної галузі, провідні транснаціональні компанії, запускають свої дослідницькі програми з поєднанням молекулярної біології та патофізіології. Першим кроком є вибір мішені, що в цьому випадку означає ідентифікацію макромолекули, на функціонування якої може благотворно вплинути результат лікувальної хвороби.
Розвиток моногенних захворювань може бути пов’язаний з поліморфізмом одного гена. Наприклад, поліморфізм гена лептину або рецептора лептину може призвести до аномального застаріння. У таких випадках рівень генетичного аналізу людини може служити основою для перевірки відповідної мішені.
Часткове підтвердження може бути здійснено шляхом порівняння експресії генів здорових і хворих клітин і тканин, що неможливо навіть для цілого транскриптома (Caron et al., 2001, технічна частина). Якщо референт molekulбris cйlpont aktivitбsбt gyуgyszerek можливо gйnsebйszeti eszkцzцk (pйldбul gйnkiьtйs) befolyбsolva felhasznбlбsбval або egyйb mуdon egйszsйges йs пацієнта szцvet gйnexpressziуja kцzцtti kьlцnbsйg eltиnik,'gy jу feltйtelezni причиною є причинним kйrdйses gйntermйk szerepйt пацієнта fenotнpus kialakulбsбban. Очікується, що в майбутньому значення аналогічного аналізу протеома може бути ще більшим. Однак сьогодні техніка протеомного тестування не на тому рівні, як тестування транскриптома.
Після валідації молекулярної мішені слід провести скринінгові тести, щоб вибрати структури на основі оптимізації структури з якомога більшої кількості сполук. Ці скринінгові аналізи зазвичай проводять in vitro з використанням клонованого людського цільового білка. У скринінгових тестах важливо використовувати найпоширеніший або схильний до захворювань поліморф. Фармакологічні моделі часто включають експериментальних тварин, що несуть сприйнятливі до хвороби поліморфні алелі та, можливо, тварини, що експресують трансген.
У доклінічному розвитку визначення фармакогенетичних параметрів є важливою частиною дослідження метаболізму лікарських засобів. За допомогою цих знань можна підготуватися до можливих дозувань, які потребують індивідуального коригування, а також до ненавмисних взаємодій лікарських засобів.
Етичні та фармакоекономічні міркування
Ймовірно, генотипування в клінічних випробуваннях та майбутній клінічній практиці стане рутинним. Однак для цього потрібно відповісти на низку питань, які є більш-менш відкритими. Потреба у конфіденційності, дотриманні особистих прав та вигоди учасників є цілком природною для особистості, але результати пов’язані із стосунками та навіть з даною етнічною приналежністю.
Етнічний генотипізація в принципі дозволяє стигматизувати певні групи, чого слід уникати. Генотипування не можна розглядати як такий самий критерій прийому, як, наприклад, стать, вік чи стан здоров'я.
Фармакогеномічні протоколи зазвичай використовуються для збереження зразків ДНК для подальших досліджень. Правила та етичні аспекти управління такими банками ДНК ще не були досконало розроблені. Можлива інформація про роботодавців та страховиків щодо генотипу етнічної приналежності чи сім'ї може негативно вплинути на соціальні можливості особи, яка належить до сім'ї. Вищезазначені питання слід якомога швидше сприймати всерйоз і вирішувати заспокійливо на благо суспільства (Ісса, 2000).
Потрібно також розглянути серйозні економічні питання щодо розробки лікарських засобів на основі фармакогенетики. Пацієнти, які раніше отримували один і той же препарат, для однорідних груп пацієнтів могли розробляти різні препарати на основі їх геномних відмінностей та поліморфізмів: правильний препарат для кожного пацієнта! Це, звичайно, означало б оптимальне лікування людей, але в той же час ринок ліків, який слід розробити для людини або невеликої групи пацієнтів, буде незрівнянно меншим, ніж ринок для великої групи негенетично класифікованих пацієнтів, які сьогодні забезпечують прибутковість. В майбутньому заводи, мабуть, проведуть нову серію фармакоекономічних досліджень для оцінки економічних наслідків генетичного скринінгу пацієнтів. Розробка та використання найбільш відповідного препарату для відповідних груп пацієнтів, ймовірно, не є нереальною метою (Язвінська, 2001).
Г.С. Браш, І.С. Фарукі та С.О’Рахіллі (2000). Генетика регулювання маси тіла. Природа 404, 644-651
H.Caron et al. (2001). Карта транскриптома людини: кластеризація високоекспресованих генів у хромосомних доменах. Наука 291, 1289-1292
Ф. Коллінз та ін. (2001). Початкове секвенування та аналіз геному людини. Природа 409, 860-921
W.E. Еванс та М.В. Релінг (1999). Фармакогеноміка: перетворення функціональної геноміки у раціональну терапію. Наука 286, 487-491
А. М. Ісса (2000). Етичні міркування у клінічних фармакогеномічних дослідженнях. ПОРАДИ 21, 247-249
E.C. Язвінська (2001). Використання генетичних змін людини у відкритті та розробці ліків. ДДТ 6, 198-206
Д. Пікар і Рубінов (2001). Фармакогеноміка психічних розладів. ПОРАДИ 22, 75-83
Д. А. Прайс-Еванс, Ф.А. Менлі та В.А. Кусік (1960). Генетичний контроль метаболізму ізоніазиду у людини. Br Med J. 2, 485-491
Д.М. Роден та А.Л. Джордж-молодший (2002). Генетична основа варіабельності реакцій на ліки. Nature Rev. Drug Discovery 1, 37-44
R. Sachidanandam та співавт. (2001). Карта варіації послідовності геному людини, що містить 1,42 мільйона однонуклеотидних поліморфізмів. Природа 409, 928-933
J.C. Вентер та ін. (2001). Послідовність геному людини. Наука 291, 1304-1351
Поліморфізми, що впливають на дію лікарського засобу
Посилання на оригінальну літературу включають Evans and Relling, 1999; Роден і Джордж, 2002.
Ключові слова: поліморфізм, гени хвороби, молекулярна мішень, метаболізм ліків
1 Для простоти давайте розглянемо молекулярні мішені препаратів, що використовуються при лікуванні інфекційних захворювань, які є бактеріальними, вірусними тощо. вони також можуть бути походженням.