нефрологія

Оновлюваний електронний договір із безкоштовним доступом.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Олена Гарсія де Вінуеса

Ніколас Роберто Роблес.

Нефрологічна служба. Університетська лікарня Бадахос.

Комплекс туберкульозного склерозу (TSC) - рідкісне захворювання (1/6000-10 000), спадкове, багатосистемне та з широким фенотиповим спектром [1].

TSC - це синдром, що характеризується розвитком доброякісних пухлин у декількох органах, спричинених мутаціями TSC1 або TSC2, що кодує гамартин та тубернін відповідно. Білки, що діють як комплекс, що інгібує MTOR (мамалієва мішень рапаміцину), який опосередковує ріст клітин та їх проліферацію. Втрата цих білків призводить до росту та розмноження клітин у різних органах. Найчастіше уражаються органи центральної нервової системи, сітківки, шкіри, легенів, нирок та серця. Клінічні прояви прогресують і змінюються з віком. Деякі з ускладнень загрожують життю, що робить необхідними протоколізовані клінічні огляди.

TSC є дуже мінливою хворобою у своєму вираженні щодо віку початку, тяжкості захворювання та різних ознак та симптомів, що є результатом генотипу. Це може навіть суттєво відрізнятись від постраждалих осіб в одній родині.

Це аутосомно-домінантне спадкове захворювання з дуже високою пенетрантністю, близько 100% і сильно мінливою вираженістю. TSC викликаний мутацією, яка інактивує один з алелів TSC1 у 9q34 [2] або TSC2 у 16p13. Мутації виникають набагато частіше у TSC2.

Можуть з’являтися мутації De novo, до 4 разів частіші при мутаціях TSC2.

У 2012 році було проведено міжнародне оновлення діагностичних критеріїв, де найбільш помітною зміною стало включення молекулярних досліджень як достатнього для діагностики [3] (Таблиця 1).

Адекватне діагностично-терапевтичне лікування ТСК вимагає координації між багатьма дитячими та дорослими спеціальностями.

ПОКРИННІ ПРОЯВИ: КЛІНІЧНА ТА ДІАГНОСТИКА

Найбільш поширеною клінічною участю TSC є центральна нервова система. Другий прояв - нирковий і, можливо, той, що має найгірший прогноз [4].

Найпоширенішими патологіями нирок є ангіоміоліпоми (ОМЛ), кісти нирок і, рідко, пухлини нирок, більшість з яких є прозорими клітинами. Злоякісні пухлини нирок зазвичай з’являються у пацієнтів молодшого віку, ніж у загальної популяції (ангіоміоліпоми

Ангіоміоліпоми (AML) - це доброякісні пухлини, отримані з ендотеліальних клітин (PEComas), пов’язані з генетичними змінами TSC, що мають помітну роль у регуляції шляху Rheb/mTOR/p70S6K [6]. Вони складаються з жирової тканини, гладкої мускулатури та судин [2]. Ці пухлини виникають внаслідок клональної проліферації епітеліоїдних клітин, розподілених навколо кровоносних судин. AML, пов'язані з TSC, різняться за розміром і, як правило, множинні та двосторонні [7]. Це найпоширеніша травма нирок у пацієнтів з TSC (поширеність 55% –80%) [5]. Вісімдесят відсотків ОМЛ у популяції є спорадичними (часті у жінок, односторонні, менших розмірів і наступають у четвертому-шостому десятилітті життя) і мають диференціальні характеристики з АМЛ, пов’язаними з TSC [5]. Зростання відбувається швидше у жінок, які лікуються естрогеном, і у дівчат перед пубертатом, що свідчить про певний гормональний вплив на їх розвиток [8].

ОМЛ є основною причиною захворюваності та смертності у дорослих із ТСК [4]. Основне його ускладнення - спонтанна кровотеча. Ризик значної кровотечі пов'язаний зі ступенем васкуляризації, розміром ОМЛ та аневризмами всередині неї. Існує більший ризик кровотечі через підвищений ризик розриву ОМЛ при ураженні: ураження> 4 см або мікроаневризми> 5 мм. Важко діагностувати під час звичайних базових тестів [9] [10] і може збільшити ризик під час вагітності. Згідно з опублікованою серією, кількість АМЛ, пов’язаних із TSC, має частоту розривів та кровотеч від 21 до 100%.

Існує 2 гістологічних типи ОМЛ: класичний (вміст жиру) та атиповий (з низьким вмістом жиру), приблизно до 1/3 випадків. Класичні ПВК зазвичай мають хороший прогноз. Епітеліоїдний варіант - це нетипова ОМЛ з понад 10% епітеліоїдних клітин (клітини з великою кількістю еозинофільної та зернистої цитоплазми), які можуть зазнати злоякісної трансформації [11]. У пацієнтів з TSC спільне існування обох типів AML є загальним [7].

Діагностика та подальше спостереження проводиться за допомогою візуалізаційних тестів. Ультразвук корисний як перший тест при TSC. Він є неточним у невеликих екзофітних ОМЛ, які можна сплутати з навколоплідним жиром. При гіперехогенному ураженні з підозрою на АМЛ у пацієнта з TSC це має бути підтверджено за допомогою КТ або МРТ [7] [12].

КТ або МРТ-ангіографічне дослідження з реконструкцією судин є вибором для проведення судинного картографування ураження превентивно при ОМЛ> 3 см або після активної кровотечі для визначення точки кровотечі. МРТ є методом вибору для первинної діагностики та подальшого спостереження.

Диференціальний діагноз ОМЛ проводиться із заочеревинними пухлинами та злоякісними пухлинами нирок [7] [13] [14]. У сумнівних випадках буде проведена біопсія вогнища ураження [7] [15] з аналізом тканини із застосуванням специфічних імуногістохімічних методів. Рекомендується рентгенологічне спостереження через ризик ретроперитонеального крововиливу та злоякісної пухлини (хоча це рідко). Спонтанна кровотеча може бути ускладненням, що загрожує життю. Ризик кровотечі зростає залежно від розміру ОМЛ [16]. При кістах нирок AML

Кісти нирок при TSC є другим проявом нирок після ОМЛ [18] [19]. Приблизна захворюваність становить 45%. Вони частіше зустрічаються у пацієнтів з мутацією гена TSC2, особливо якщо мутація TSC2 є усічною [5] [20]. Вони можуть проявлятися як одиничні або множинні кортикальні прості кісти, так і з кістозною нефромегалією, пов’язаною з аутосомно-домінантною полікістозом нирок.

Поодинока або множинна кіста нирки: вони зазвичай безсимптомні, хоча у виняткових випадках, коли вони великі, вони можуть ускладнюватися. Поширеність зростає з віком і частіше зустрічається у чоловіків. Його діагностика проводиться за допомогою УЗД. Ізольовані кістозні ураження не потребують специфічного спостереження. Однак пацієнти з TSC та ізольованими кістами потребують спостереження, оскільки у більшості з віком розвивається ОМЛ. Вони не потребують специфічного лікування, мають незначний клінічний вплив і, як правило, не вимагають складного лікування [3] [4].

Синдром суміжного гена: у меншості (2-3%) хворих на TSC спостерігається синдром суміжного гена TSC2/PKD1 (Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок (ADPKD) тип 1 з туберкульозним склерозом). Ген TSC2, відповідальний за туберкульозний склероз, розташований у хромосомі 16p13.3, поруч із геном аутосомно-домінантного полікістозу нирок PKD1. Велика делеція може впливати на обидва гени, виробляючи так званий "синдром суміжної делеції генів TSC2/PKD1" (MIM # 600273) [21].

Це виражається характерним фенотипом важкої та дуже ранньої аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок (ADPKD), пов'язаної з клінічними проявами, що свідчать про TSC [21], і передбачає гірший прогноз захворювання нирок.

Орієнтовною поширеністю цієї сутності є хронічна хвороба нирок та артеріальна гіпертензія

У пацієнтів з мутацією гена TSC2, особливо при синдромі сусіднього гена TSC2/PKD1, спостерігається вища поширеність ниркових симптомів як НТ, так і зменшення ШКФ.

Поширеність ГТ у пацієнтів із ТСК становить до 25% у осіб віком до 25 років.

Клінічні вказівки рекомендують проводити первинну оцінку АТ у пацієнта з діагнозом TSC і згодом робити це щорічно [21]. Мета контролю артеріального тиску повинна бути такою ж, як і у гіпертоніків із захворюваннями нирок (ЕВОЛЮЦІЯ ТА МОНІТОРИНГ

Ангіоміоліпоми викликають хронічну хворобу нирок (ХХН) через руйнування паренхіми нирки, поряд з інвазивними методами лікування ангіоміоліпом (емболізація та часткова та повна нефректомія). Пацієнти з ХХН, вторинними до FSGS, також можуть перейти до ESRD.

У сорока відсотків пацієнтів з TSC розвивається ХХН стадії 3 (або більше) у приблизно 45–54 роки [4] [21]. Захворювання нирок частіше зустрічається у пацієнтів з мутаціями TSC2 і, особливо, у пацієнтів із синдромом суміжного гена TSC2-PKD1, які зазвичай прогресують у розвинену ниркову недостатність приблизно на 2-му десятилітті життя [24].

Функцію нирок слід оцінювати при встановленні діагнозу, а потім щорічно у дорослих пацієнтів.

TSC повинен проводити протокольний огляд найбільш часто уражених органів, щоб обмежити появу ускладнень (Таблиця 2).

Захворювання нирок є другою причиною смерті у хворих на ТСК (після неврологічної) та найпоширенішою причиною смерті у постраждалих дорослих.

ЛІКУВАННЯ Антигіпертензивне лікування

Інгібіторами ангіотензинової системи реніну є антигіпертензивні препарати першого ряду [21]. Крім того, наявність рецепторів ангіотензину II типу 1 була продемонстрована в ангіоміоліпомах, і експериментально блокада ангіотензину II має потенційний терапевтичний ефект на цьому рівні [25]. У пацієнтів, які отримують еверолімус, спостерігається більша частота набряку КЗ у поєднанні з АПФ, рекомендується лікування АРБ [26] [27]. У дітей із дитячими спазмами лікування кортикотропіном може спричинити гіпертонію; у цьому контексті може бути доцільним початкове лікування діуретиками.

Замісне лікування нирок

Немає протипоказань щодо вибору методики заміщення нирок (RRT). Ставлення до РРТ буде залежати від нейрокогнітивних можливостей пацієнта, тому це буде здійснюватися індивідуально. У пацієнтів з трансплантацією було б доцільно включати інгібітори mTOR в їх імуносупресивну терапію, враховуючи їх переваги щодо проявів захворювання.

ЛІКУВАННЯ АНГІОМІОЛІПОМ

Метою лікування ОМЛ є запобігання гострим подіям, збереження ниркової паренхіми та функції нирок [18].

ОМЛ, асоційовані з TSC, мають високий рівень розриву та кровотечі та пов’язані з високим рівнем захворюваності у цих пацієнтів [16] [18]. Найбільший ризик кровотечі встановлюється, якщо розмір більше 4 см або при появі мікроаневризм> 5 мм.

У всіх опублікованих серіях ризик кровотечі мінімальний, коли розмір ОМЛ менше 3 см, тому спостереження є нормою в цих випадках при УЗД або МРТ, що проводиться раз на два роки [7].

У разі гострої кровотечі лікуванням є трансартеріальна емболізація [21], яка досягає ефективності 93% [28]. Постемболізаційний синдром з’являється у 35% пацієнтів. Незважаючи на те, що нефректомія та емболізація дозволяють вирішити стан, ризик ниркової недостатності в сім разів вищий, якщо виконується нефректомія [29], отже, цього слід уникати, поки це дозволяє терміновість та доступні методи судинної рентгенології [17] [ двадцять один].

У разі гострого розриву, пов’язаного з вагітністю, лікування вибором продовжує бути емболізацією. У деяких випадках можливий варіант термінового кесаревого розтину та подальшої емболізації [30] [31].

Нетермінове лікування

Будь-якої методики, яка усуває функціонуючу ниркову паренхіму, слід уникати, наскільки це можливо, враховуючи хронічні, двосторонні та множинні захворювання [17].

Програмована емболізація АМЛ протягом багатьох років є вибором лікування, який зараз замінюється інгібіторами mTOR [17] [21]. Наявність гіпертрофії одного або декількох великих васкуляризуючих судин полегшує процедуру. Рівень успішності емболізації дуже високий [28], досягаючи як зменшення розміру, болю, так і супутніх симптомів (приблизно на 50% [30]). Функція нирок зазвичай підтримується і пов’язана лише зі зменшенням у 3,3% пацієнтів [29]. ОМЛ зазвичай рецидивують після емболізації [21], тому друга реемболізація аневризми була описана в 20% - 80% випадків [28].

Чим більше емболізацій, тим більший ризик ниркової недостатності [32].

Щодо використовуваного матеріалу, переважно використання частинок розміром більше 150 мкм через його ефективність та менший ризик віддалених емболій [33].

Застосування кріоабляції заморожуванням походить від використання при пухлинах нирок розміром менше 4 см [34]. Для лікування ангіоміоліпоми повідомляється про ефективність до 100% при коротшому перебуванні в лікарні, проте недостатньо інформації про ускладнення [30]. Це приваблива альтернатива, але все ще бракує даних, щоб встановити себе вище емболізації.

Застосування радіочастот або мікрохвиль також вивчалось і публікувалось обмеженими серіями, показники ефективності яких перевищували 78% [35] [36], але пов’язані із значними побічними ефектами, такими як кровотеча, пошкодження нервів або порожнисті вістуальні свищі. Отже, це лікування також зберігається як альтернатива емболізації [21].

Хірургічне втручання є альтернативою, коли малоінвазивні варіанти не вдаються через агресивність та втрату ниркової паренхіми. 13% пацієнтів з TSC та ангіоміоліпомами переносять радикальну (5%) або часткову (8%) нефректомію [35]. Нефректомія замінена селективною емболізацією, враховуючи високий рівень ниркової недостатності, пов’язаної з нею [29].

Застосування часткової нефректомії у цих пацієнтів є більшим, ніж використання нефректомії, дотримуючись мети збереження функції нирок, але майже 45% з них потребуватиме другої часткової нефректомії [37] або навіть подальшої радикальної нефректомії у разі ризику розвитку значна задня кровотеча або сечовий свищ.

Рекомендації рекомендують в якості першої лінії лікування розпочати інгібітори mTOR у дорослих з ОМЛ, асоційованими з TSC, які мають ризик ускладнень:

o Розмір більше 3 см, 50% може стати симптоматичним,

o Наявність мікроануризм> 5 мм

o Швидке зростання (> 0,25 см/рік)

o Наявність множинних або двосторонніх пухлин [7] [10] [21].

Докази засновані на аналізі зміни суми обсягу ангіоміоліпом, де було продемонстровано постійне зменшення розміру уражень [38] [39].

Лікування інгібіторами mTOR було успішним. Результати дослідження EXIST-1 оцінюють ефективність та переносимість еверолімусу, підтверджуючи їх. Він запобігає або уповільнює ріст пухлини, зберігає функцію нирок, зменшує потребу в майбутніх емболізаціях та зменшує частоту кровотеч (існує теорія, що це може запобігти ремоделюванню судин та утворенню аневризми) [39].

Рекомендована доза становить 10 мг еверолімусу один раз на день згідно з технічним паспортом, хоча дозу можна регулювати відповідно до початкових рівнів у плазмі крові 3-6 нг/мл і збільшувати через 2 місяці до 6-10 нг/мл. Лікування слід продовжувати до тих пір, поки є клінічна користь або до появи неприйнятної токсичності. Для легких побічних реакцій, як правило, не потрібно коригувати дозу. Якщо потрібно зменшення дози, рекомендована доза приблизно на 50% нижча від раніше введеної добової дози. Для зменшення дози нижче найнижчої доступної дози. Слід розглянути можливість введення дози через день. Дози слід контролювати на початку лікування, якщо модифікація лікування обумовлена ​​одночасним застосуванням індукторів або інгібіторів CYP3A4 та після зміни стану печінки (Чайлд-П'ю).

Спостереження за зображенням: Найбільш поширеним є оцінка лікування за допомогою запланованих обсягів найбільших уражень нирок та загального розміру нирки за допомогою МРТ або КТ відповідно до наявності [7]. Рекомендується щорічний контроль за допомогою МРТ, що забезпечує більше місця після досягнення стабільності.

Побічні ефекти (АЕ): Більшість АЕ припиняються після зменшення дози та/або суспензії. Найбільш поширеними АЕ є стоматити, виразки в ротовій порожнині, пригнічення кісткового мозку, інфекції, дисліпідемія та інші метаболічні порушення.

o Стоматит є найчастішим ускладненням, але не серйозним, з періодичною поведінкою та прогресивним зменшенням інтенсивності. Зазвичай це залежить від дози. Слід уникати подразників (алкоголю, пероксидів, протигрибкових препаратів, йоду).

o Інфекції: Перед початком лікування слід запитати вірусні маркери. Пацієнти з активним гепатитом В повинні розпочати профілактику як мінімум за тиждень до початку лікування, і це триватиме щонайменше 6 місяців після його припинення. У всіх випадках симптоматичної інфекції еверолімус слід припинити та розпочати лікування з половини дози [37]. Якщо спостерігається системна грибкова інвазія, лікування слід негайно припинити.

o Порушення обміну речовин: Діабет та дисліпідемія: Лікування відповідно до консенсусних рекомендацій. Немає протипоказань для застосування статинів, фібратів або омега-3.

o Гіпофосфатемія: припинення прийому препарату при гіпофосфатемії КЛЮЧОВІ ТОЧКИ

- TSC - рідкісне, спадкове, мультисистемне захворювання з широким фенотиповим спектром. Характеризується розвитком доброякісних пухлин в декількох органах, спричинених мутаціями TSC1 або TSC2.

- МРТ слід робити на момент постановки діагнозу. Згодом спостереження кожні 1-3 роки за допомогою МРТ/УЗД відповідно до характеристик пацієнта.

- Контроль АТ із цільовим артеріальним тиском у кабінеті повинен становити 3 см) при початковій дозі 10 мг/добу.

- Ніколи не слід забувати, що управління TSC вимагає співпраці кількох фахівців.