контроль

  • предметів
  • Ключові сайти ЦНС для контролю метаболізму глюкози
  • Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса
  • Вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса
  • Предоптична область і латеральна область гіпоталамуса
  • Активність коричневого жиру та люди
  • Гормональна передача сигналів мозку та вплив на метаболізм глюкози
  • Центральна дія інсуліну контролює HGP
  • Про мишей та чоловіків: ІЧ-сигналізація в мозку людини
  • Центральна сигналізація лептину та системний метаболізм глюкози
  • Центральний контроль функції острівців підшлункової залози
  • Ожиріння погіршує контроль ЦНС за периферичним метаболізмом глюкози
  • Майбутні напрямки
  • Детальніше
  • Коментарі

предметів

Центральна нервова система (ЦНС) відіграє важливу роль у регулюванні периферичної чутливості до інсуліну та гомеостазу глюкози. Дослідження в цій динамічно розвивається галузі швидко прогресували завдяки методам, які дозволяють цілеспрямований трансгенез та нейроциркуляторне картографування, які визначили первинні чуйні нейрони, пов'язані з ними молекулярні механізми, а також подальші нейроцити та процеси. Ось огляд областей мозку, нейронів та молекулярних механізмів, за допомогою яких ЦНС контролює периферичний метаболізм глюкози, зокрема регулюючи печінку, коричневу жирову тканину та функцію підшлункової залози, та висвітлює потенційні наслідки цих регуляторних шляхів для діабету 2 та ожиріння .

Більше третини дорослого населення страждає ожирінням у багатьох країнах, включаючи нові індустріальні країни, що робить ожиріння глобальною проблемою здоров'я людини 1. Ожиріння часто супроводжується резистентністю до інсуліну (стан, при якому клітини не реагують на інсулін) та непереносимістю глюкози (нездатність клітин очищати глюкозу від крові після навантаження глюкозою), поширеність яких оцінюється як кількість осіб із ожирінням продовжує зростати 2. Ожиріння є важливим фактором ризику не тільки розвитку діабету 2 типу (T2D), але і серцево-судинних захворювань і навіть деяких видів раку, що в кінцевому рахунку зменшує тривалість життя 3, 4 .

Інсулінорезистентність та непереносимість глюкози призводять до порушення гомеостазу глюкози - стану, що описує нездатність підтримувати стабільний рівень глюкози (евглікемія). Підтримка евглікемії регулюється суворо збалансованою дією таких гормонів, як кортизол і глюкагон, які підвищують концентрацію глюкози в крові; Натомість інсулін - єдиний визначений гормон, який здатний очищати глюкозу від крові. Інсулін діє на рецептор інсуліну (ІР) - мембранно пов’язану тирозинкіназу 5, яка знижує рівень глюкози в крові, сприяючи всмоктуванню глюкози, а також пригнічує вироблення печінкової глюкози (HGP) (рис. 1).

Острівці підшлункової залози Лангерганса, які містять альфа-клітини та бета-клітини, виділяють глюкагон та інсулін. Інсулін та глюкагон мають антагоністичну дію на периферичні органи для регулювання рівня глюкози в крові. Інсулін здійснює свої знижуючі глюкозу ефекти, стимулюючи всмоктування глюкози в скелетних м’язах, пригнічуючи вироблення глюкози в печінці та зменшуючи ліполіз. І навпаки, глюкагон підвищує рівень циркулюючої глюкози за рахунок посилення глюконеогенезу та ліполізу.

Повнорозмірне зображення

Ключові сайти ЦНС для контролю метаболізму глюкози

Докази про роль ланцюгів ЦНС у регуляції системного гомеостазу глюкози датуються 1950-ми роками (Вставка 1). Сьогодні велика література обґрунтовує енергорегуляторні здібності великої кількості ділянок мозку гризунів (рис. 2). Серед небагатьох ядер, виявлених у гіпоталамусі, найбільш помітними є дугоподібне ядро ​​(ARH), вентромедіальне ядро ​​(VMH) та бічна гіпоталамусова область (LHA). Зараз ми визнаємо нейрорегуляторну мережу, яка керує контролем харчування, периферичної чутливості до інсуліну та метаболізму глюкози за межами ARH, VMH та LHA (табл. 1). Ці регуляторні центри також включають ряд ядер екстрагіпалама, таких як сенсорні та інтеграційні кластери в задньому мозку 6, 7, а також вегетативні, парасимпатичні та симпатичні прегангліонарні нейрони стовбура мозку 8, 9. Завдяки використанню специфічних для клітин хемогенетичних та оптогенетичних методів 10, 11 кілька цих ядер спочатку були задокументовані для організації поведінкового та автономного репертуару, який контролює харчування (табл. 2), а деяким із цих нейронів нещодавно було призначено глюкорегуляторні властивості, які перевищують їх функцію регулювання споживання їжі і навіть не залежать від них.

У 1950-х роках фізіолог Клод Бернар зауважив, що маніпуляції четвертим дном шлуночка у задньому мозку експериментальних тварин призвели до того, що рівень глюкози в крові піднімався вище норми, а надлишок цукру виводився із сечею. Звісно, ​​Бернарда пов’язують із формулюванням терміну гомеостаз (milieu intérieur; французька - «середовище всередині»). Пізніше Уолтер Бредфорд Кеннон осмислив та вдосконалив її. Хоча ці спостереження та висновок Бернарда про те, що печінка містить глікоген (припускаючи, що печінка зберігає джерело енергії, яка може перетворюватися в глюкозу), були епохами, надзвичайно важливе відкриття інсуліну в 1920-х рр. Бантінгом та його колегами змусило вчених рухатися їх спрямованість та дослідницька діяльність. Зараз дослідження зосереджено на розшифровці ефекту інсуліну в периферичних органах та дефектів секреції інсуліну в підшлунковій залозі зі зниженим ентузіазмом щодо мозку як цікавої мети для втручання. Ретроспективно та з огляду на те, що мозок контролює контроль більшості гомеостатичних мереж, здається малоймовірним, що метаболізм глюкози контролюється механізмами, що не залежать від ЦНС.

Схематичне зображення сагітального відділу мозку миші, що показує критичні ділянки мозку, що контролюють гомеостаз глюкози та периферичну чутливість до інсуліну, а також активність коричневої речовини. Виділено три основні області: ядро ​​ліжка stria terminalis (BNST), гіпоталамус і довгастий мозок. Гіпоталамус містить дооптичну область, паравентрикулярне ядро ​​(PVH), бічну гіпоталамічну область (LHA), вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса (VMH, де розташовані нейрони, що експресують SF-1), і дорзомедіальне ядро гіпоталамус (DMH). і ядро ​​дуги гіпоталамуса (ARH), де розташовані нейрони AgRP/NPY та POMC. У каудальній частині мозок довгастого мозку містить такі ключові ділянки, як дорсальний вагусний комплекс (DVC) та ядро ​​блідої рапи (RPA). 3В, третя камера; 4В, четверта камера; фкс, форнікс; ЛШ, бічний шлуночок; Я, середня високість.

Повнорозмірне зображення

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса

Нарешті, хоча гостра активація нейронів POMC не була ефективною для впливу на метаболізм глюкози в цих дослідженнях, слід зазначити, що недавнє дослідження вказує на те, що хіміогенетична активація нейронів POMC ARH значно і швидко (протягом декількох хвилин) збільшує НДТ на кілька градусів 24, демонструючи, що Нейрони POMC ARH підтримують термогенез BAT. Причини, за якими POMC-позитивні клітини ARH ефективно впливають на НДТ, без чіткого впливу на чутливість до інсуліну, наразі невідомі, і для вирішення природи цієї розбіжності потрібні майбутні дослідження.

Вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса

В іншому дослідженні дослідники використовували радіохвилі для маніпулювання глюкокіназами, що експресують нейрони VMH, призначених реагувати на електромагнітні поля, і показали, що активація нейронів VMH значно підвищує рівень глюкози в крові та циркулюючий глюкагон і контролює експресію ключових печінкових глюконеогенних генів, тоді як інгібування послаблює їх реакції 28. Ці висновки надалі підтверджують роль VMH у контролі периферичного метаболізму глюкози, і автори описують нову методику, яка називається магнітогенетикою, яка впливає на активність нейронів за допомогою генетично кодованого злитого білка між феритином, що зв’язує залізо, і теплочутливою речовиною. білок іонних каналів. Хоча ця стаття описує метод віддаленого маніпулювання електричною активністю нейронів у мишей з дуже чітким результатом 28, і хоча низка останніх статей повідомляє про успішне використання магнітогенетики, спосіб, в якому основний механізм роботи є біофізично функціональним, незрозумілий і змінено на тему дискусії 29 .

Щоб переконатися, що напруженість поля була достатньою для впливу на активність нейронів, одночасно дозволяючи оцінити його вплив на метаболізм глюкози in vivo, мишам потрібно було знеболити в цих дослідженнях 28. Незважаючи на те, що результати, отримані при маніпулюванні нейронами VMH, були очікуваними, чи точний результат був однаковим у неспаних мишей, не можна було продемонструвати обмеженнями методу, оскільки анестезія може мати свій власний вплив на нервову діяльність та гомеостаз глюкози. Тому необхідно вдосконалити необхідне обладнання для електромагнітних технологій для широкомасштабного використання та для підготовки підстав для інших захоплюючих відкриттів. Крім того, майбутнім дослідженням пропонується визначити точний механізм магнітогенетики.

Незважаючи на те, що нещодавні дослідження надали велику кількість інформації, функціональний механізм антирегуляторних механізмів контролю глікемії, що впливає на нейроцити, все ще потребує кращого розуміння та сподівання, що електромагнітна енергія забезпечить більше реакцій на нейроендокринні компоненти та сприяє архітектурі. Поки aBNST виникла як ключовий інтегруючий вузол глюкорегуляції, необхідно вказати деталі цієї системи. Зокрема, які нисходячі нейронні мережі за течією aBNST, пов’язуючи їх із використанням глюкози BAT, чутливістю до інсуліну та антирегуляторними реакціями, а також точним клітинним фенотипом критичних нейронів aBNST, є питаннями, які однозначно потребують подальшого вивчення.

Предоптична область і латеральна область гіпоталамуса

Преоптична область (PoA) розташована вздовж середньої лінії переднього гіпоталамуса. Він розташований трохи нижче передньої комісії (де нервові пучки проходять між двома півкулями мозку) та над косою зорового нерва (де між двома півкулями проходять оптичні нервові волокна від сітківки) (рис. 2). PoA регулює виробництво тепла НДТ - процес, який залежить від метаболізму значної кількості глюкози та тригліцеридів 30, 31, 32. Однак терморегуляційну функцію цієї області мозку вивчали насамперед щодо лихоманки, яка зумовлюється сигналом простагландину в середньому дооптичному підядрі 33 і активує термогенез коричневого жиру за допомогою нервового шляху, що залучає ростральний паллідус (рис. . 2).,

Було показано, що хірургічні або електричні маніпуляції з нейронами ЛГА контролюють споживання їжі 50 років тому. Зараз ми знаємо, що частина цього ефекту пояснюється інгібуючою синаптичною іннервацією від BNST до глутаматергічних нейронів LHA, що викликає ненаситне годування мишей, які вже насичені при оптогенетичному маніпулюванні 34. На відміну від цього, у позбавлених тварин пригнічення цього надходження в ЛГА пригнічує годування34. Крім того, прогнози на LHA від нейронів AgRP при активації погіршують системну чутливість до інсуліну 14. В даний час невідомо, чи включають збуджені AgRP ARH → LHA порушення чутливості до інсуліну також збудливі нейрони LHA.

Активність коричневого жиру та люди

У людей BAT опосередковано корелює з ІМТ, BAT дуже чутливий до холоду та дієти, адаптивної реакції, яка зменшується у пацієнтів із ожирінням та надмірною вагою, та інсуліну 36, 37, 38, 39, 40. Є дані, що BAT менш ефективний у діабетиків 41 і що активація BAT покращує гомеостаз глюкози у всьому організмі та чутливість до інсуліну 42. Подібні спостереження підтвердили думку про те, що члени НДТ з сильними діями можуть бути використані для лікування ожиріння та діабету.

Гормональна передача сигналів мозку та вплив на метаболізм глюкози

Центральна нервова система містить високу щільність рецепторів лептину, отриманого з білого жирового гормону (WAT), а також рецепторів інсуліну до гормону підшлункової залози. Лептин та інсулін діють на певні ділянки мозку, що, в свою чергу, модулює використання та вироблення глюкози в периферичній тканині через вегетативну нервову систему. Зокрема, блукаючий блукаючий комбінує дію інсуліну в головному мозку та печінці для контролю печінкового глюконеогенезу. На рівні підшлункової залози вегетативна нервова система бере участь у секреції гормонів підшлункової залози. Коричнева жирова тканина (БАТ) отримує симпатичну іннервацію, активність якої безпосередньо контролює поглинання глюкози в БАТ. NA, норадреналін.

Повнорозмірне зображення

Центральна дія інсуліну контролює HGP

Хронічно підвищений HGP суттєво сприяє T2D-асоційованій гіперглікемії (посилання 51). Тому розуміння того, як печінка не реагує на інсулін та еферентні сигнали ЦНС при регуляції цього процесу, є дуже важливим.

Крім того, дія інсуліну гіпоталамусу зменшує розщеплення ліпідів (ліполіз) і сприяє синтезу жирних кислот і тригліцеридів (ліпогенез) в адипоцитах за рахунок зниження симпатичного тонусу до білої жирової тканини 55. Таким чином, на додаток до безпосереднього впливу інсуліну на адипоцити та дії інсуліну в АРГ для інгібування HGP, придушення ліполізу в результаті передачі сигналів інсуліну в мозку може представляти додатковий механізм центрального контролю метаболізму глюкози, оскільки пригнічення ліполізу обмежує постачання гліцерину та неестерифікованих жирних кислот з білого жиру, які служать субстратами для HGP.

Експерименти, спрямовані на окреслення механізмів, за допомогою яких глюкагон пригнічує HGP, необхідні для подальшого роз'яснення дії глюкагону в мозку, а також можуть прокласти шлях до нових стратегій лікування. Мономерний пептидний кон'югат між глюкагоном, GLP-1 та GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид), який діє як агоніст кожного рецептора, значно покращує метаболічний та глікемічний контроль у гризунів із ожирінням та діабетом 64. Судячи з його впливу на фізіологію цілих тварин (збільшення витрат енергії, зменшення споживання калорій та кращий контроль глікемії), розумно вважати, що потрійний агоніст виконує деякі ключові функції, діючи на мозок. Чи пов'язані метаболічні результати такого лікування триагоністами з сигнальними ефектами в ЦНС і чи активізує поліагоніст сигналізацію глюкагону в гіпоталамусі протидія периферичним ефектам глюкагону на HGP - питання, які заслуговують на додаткові дослідження.

Нарешті, чи важливо поширювати дані про гризунів про центральну дію глюкагону з метою обмеження власного впливу на печінку на людину для дослідження.

Про мишей та чоловіків: ІЧ-сигналізація в мозку людини

Центральна сигналізація лептину та системний метаболізм глюкози

Центральний контроль функції острівців підшлункової залози

Останні результати, отримані в результаті поєднання нейрональних моніторингових експериментів та функціональних втручань, орієнтованих на різні ядра гіпоталамуса, дали нові уявлення про іннервацію підшлункової залози та її вплив на метаболізм глюкози 78. Повторний моніторинг ділянок ЦНС, що іннервують підшлункову залозу, свідчить про те, що нейрони, що експресують глюкокіназу в ARH, надсилають сигнали до цієї тканини через безліч синапсів 78. Функціональне інгібування зондування глюкози при ГРГ зменшувало секрецію інсуліну та призводило до непереносимості глюкози, демонструючи причинно-наслідковий зв'язок між іннервацією та секреторною функцією підшлункової залози 78. Оскільки втручання не націлено на конкретну підгрупу нейронів в ARH, ідентичність нейронів, що регулюють функцію підшлункової залози, залишається невідомою. Відомо, що нейрони POMC та AgRP змінюють їх збудливість до коливань позаклітинної концентрації глюкози в електрофізіологічних дослідженнях. Нейрони POMC збуджуються глюкозою, зумовленою закриттям K АТФ-каналів. Коли нейрони POMC втрачають здатність відчувати глюкозу внаслідок генетичного інгібування АТФ-опосередкованого закриття K ATP-каналів або пошкодження HFD, толерантність до глюкози порушується 79. Однак на сьогодні залишається незрозумілим, чи спостерігається ефект, спричинений неправильною регуляцією секреції інсуліну.

Ожиріння погіршує контроль ЦНС за периферичним метаболізмом глюкози

Незважаючи на існування механізмів, що забезпечують гострий захист функцій нейронів, ступінь впливу жирної їжі є знаменником ступеня запалення гіпоталамуса, оскільки тривале годування HFD спричиняє стійкість до лептину та інсуліну та порушення периферичного гомеостазу глюкози. Для цієї мети також беруть участь нейронні клітини, крім астроцитів та імунні клітини, пов’язані з мозковими судинами, як описано вище. Докази свідчать, що насичені жири можуть відчуватися переважно за допомогою гіпоталамічної, внутрішньопаренхімної мікроглії 94. Активація запальної реакції цитокінів M1 на накопичення насичених жирних кислот у мікроглії може відкрити шлях для нейронального стресу гіпоталамусу та зменшити чутливість до лептину, що, в свою чергу, може зменшити периферичну чутливість до інсуліну. Розуміння патомеханізмів, викликаних дієтологічним нейрозапаленням, тому має велике значення в галузі метаболізму, оскільки це має значення для нашого розуміння ожиріння та резистентності до інсуліну, а також для кращого розуміння таких неврологічних ускладнень, як невропатія, когнітивна дисфункція та інсульт. пов'язані з діабетом.

Майбутні напрямки

Існує також потреба у визначенні нових регуляторів ключових популяцій глюкорегуляторних нейронів, які можуть призвести до інноваційних методів лікування. Наприклад, нещодавні публікації визначили пуринергічний рецептор 6 (P2Y6) як новий регулятор нейрональної активності AgRP і далі показали, що селективне скасування сигналізації P2Y6 у нейронах AgRP полегшує пов'язану з ожирінням резистентність до інсуліну 96. Потрібні поступальні дослідження, щоб підтвердити, чи антагонізм P2Y6 є фармацевтичним засобом лікування діабету. Нарешті, оскільки збій придушення HGP або порушення чутливості до інсуліну та непереносимості глюкози можуть розвинутися внаслідок центральної резистентності до гормонів, особливо при центральному запаленні, потрібно продовжувати зусилля щодо визначення внутрішньоклітинних шляхів, які змінюються при ожирінні, і чи буде нормалізація їх функцій рятувати енергію та метаболізм глюкози. В ідеалі, ці знання сприятимуть розробці нових фармацевтичних втручань для лікування ожиріння та діабету. Очікується, що такі відкриття забезпечать наше розуміння механізмів нейронального контролю чутливості до інсуліну в організмі та метаболізму глюкози.

Детальніше

Як цитувати цю статтю: Рууд, Дж. Та ін. Нейрональний контроль периферичної чутливості до інсуліну та метаболізму глюкози. Нат. Комун. 8, 15259 doi: 10, 1038/ncomms15259 (2017).

Примітка видавця: Природа Спрінгера залишається нейтральною щодо вимог юрисдикції в опублікованих картах та інституційних асоціаціях.

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватись наших Умов надання послуг та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте щось образливим або не відповідаєте нашим умовам чи інструкціям, позначте це як невідповідне.