чутливості

  • Предмети
  • Ключові ділянки ЦНС у контролі метаболізму глюкози
  • Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса.
  • Вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса.
  • Преоптична зона та латеральна область гіпоталамуса.
  • Активність коричневого жиру та людина
  • Сигналізація гормону мозку та вплив на метаболізм глюкози.
  • Центральна дія інсуліну контролює HGP
  • Про мишей та чоловіків: ІЧ-сигналізація в мозку людини
  • Центральна сигналізація лептину та системний метаболізм глюкози.
  • Центральний контроль функції острівців підшлункової залози
  • Ожиріння порушує ЦНС контроль периферичного метаболізму глюкози
  • Майбутні напрямки
  • Додаткова інформація
  • Коментарі

Предмети

Центральна нервова система (ЦНС) відіграє важливу роль у регуляції периферичної чутливості до інсуліну та гомеостазу глюкози. Дослідження в цій динамічній галузі розвитку швидко прогресували завдяки методам, що дозволяють цілеспрямований трансгенез та нейроциркуляцію, які визначили первинні чуйні нейрони, пов'язані з ними молекулярні механізми, а також нейроциркуляційні та подальші процеси. Тут ми розглядаємо ділянки мозку, нейрони та молекулярні механізми, за допомогою яких ЦНС контролює периферичний метаболізм глюкози, особливо за допомогою регуляції функції печінки, коричневої жирової тканини та функції підшлункової залози, та висвітлюємо потенційні наслідки цих регуляторних шляхів при діабеті 2 типу та ожиріння.

Понад третина дорослого населення страждає ожирінням у багатьох країнах, включаючи нові індустріальні держави, що робить ожиріння глобальною проблемою здоров'я людини 1. Ожиріння часто супроводжується інсулінорезистентністю (стан, коли клітини не реагують на інсулін) та непереносимістю глюкози (нездатність клітин виводити глюкозу з крові після навантаження глюкозою), поширеність яких, за оцінками, зростає із збільшенням кількості людей, що страждають ожирінням продовжує зростати 2. Ожиріння є важливим фактором ризику не тільки для розвитку діабету 2 типу (T2D), але також для серцево-судинних захворювань і навіть деяких видів раку, що в кінцевому рахунку зменшує тривалість життя 3, 4 .

Інсулінорезистентність та непереносимість глюкози призводять до порушення гомеостазу глюкози - стану, що описує нездатність підтримувати стабільний рівень глюкози (евглікемія). Підтримка евглікемії контролюється збалансованою дією гормонів, таких як кортизол і глюкагон, які підвищують рівень глюкози в крові; Натомість інсулін - єдиний визначений гормон, який здатний виводити глюкозу з крові. Інсулін діє на рецептор інсуліну (ІР) - мембранно-зв’язану тирозинкіназу 5, яка зменшує концентрацію глюкози в крові, сприяючи засвоєнню глюкози, пригнічуючи вироблення печінкової глюкози (HGP) (рис. 1).

Острови підшлункової залози Лангерганса, які містять альфа-клітини та бета-клітини, виділяють глюкагон та інсулін відповідно. Інсулін та глюкагон чинять антагоністичний вплив на периферичні органи для контролю рівня глюкози в крові. Інсулін здійснює свої знижуючі глюкозу ефекти, стимулюючи засвоєння глюкози в скелетних м’язах, пригнічуючи вироблення глюкози в печінці та зменшуючи ліполіз. На відміну від них, глюкагон підвищує рівень глюкози в крові, посилюючи глюконеогенез та ліполіз.

Повнорозмірне зображення

Ключові ділянки ЦНС у контролі обміну глюкози

Схематичне зображення сагітального відділу мозку миші, що показує критичні ділянки мозку, які контролюють гомеостаз глюкози та периферичну чутливість до інсуліну, а також активність коричневих фактів. Виділяються три основні області: ядро ​​кінцевого русла смужки (BNST), гіпоталамус і довгастий мозок. Гіпоталамус містить преоптичну область, паравентрикулярне ядро ​​(PVH), бічну гіпоталамічну область (LHA), вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса (VMH, де мешкають нейрони, що експресують SF-1), дорзомедіальне ядро ​​гіпоталамуса (DMH) ) та дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса (ARH), де зустрічаються нейрони AgRP/NPY та POMC. У каудальній частині мозку мозковий мозг містить такі ключові ділянки, як дорсальний вагусний комплекс (DVC) та бліде ядро ​​рафе (RPA). 3В, третій шлуночок; 4В, четвертий шлуночок; фкс, форнікс; VI, бічний шлуночок; Я, середня високість.

Повнорозмірне зображення

Повний розмір таблиці

Повний розмір таблиці

Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса.

Нарешті, хоча гостра активація нейронів POMC була неефективною для впливу на метаболізм глюкози в цих дослідженнях, примітно, що недавнє дослідження повідомило, що хемогенетична активація нейронів POMC ARH помітно збільшується і швидко (за хвилини) підвищує температуру MTD в різних градусів 24, демонструючи, що нейрони POMC ARH сприяють термогенезу BAT. Причини, чому POMC-позитивні клітини ARH впливають на температуру MTD без чіткого впливу на чутливість до інсуліну, наразі невідомі, і для вирішення природи цієї розбіжності потрібні майбутні дослідження.

Вентромедіальне ядро ​​гіпоталамуса.

В іншому дослідженні дослідники використовували радіохвилі для маніпулювання експресуючими глюкокіназу нейронами VMH, розробленими для реагування на електромагнітне поле, і показали, що активація нейронів VMH надійно підвищує концентрацію глюкози та глюкагону в крові, крім стимулювання експресії ключових печінкових глюконеогенних гени, тоді як інгібування зупиняє ці реакції 28. Ці висновки додатково підтверджують роль VMH у контролі периферичного метаболізму глюкози, і автори описують нову техніку, яка називається магнітогенетикою, для впливу на нейрональну активність за допомогою генетично кодованого злитого білка між феритиновим білком, що зв'язується із залізом, і чутливим до нагрівання. білок іонних каналів. Хоча документ описує спосіб віддаленого керування електричною активністю нейронів у мишей з дуже чітким результатом 28, і хоча низка останніх статей повідомляє про успішне використання магнітогенетики, спосіб функціонування механізму, що працює в біофізичному плані, є неясним і став тема дискусії 29 .

Щоб переконатися, що напруженість поля була достатньою для впливу на нейрональну активність, одночасно дозволяючи оцінити його вплив на метаболізм глюкози in vivo, мишам довелося знеболити в цих дослідженнях 28. Незважаючи на те, що результати, отримані при маніпулюванні нейронами VMH, були такими, як очікувалось, неможливо було перевірити, чи точно такий самий результат призводить до пробудження мишей з обмеженнями методу, оскільки наркоз може мати внутрішній вплив на активність нейронів та гомеостаз глюкози. Тому доопрацювання обладнання, необхідного для електромагнетики, потрібно для широкомасштабного використання та для підготовки майбутніх захоплюючих відкриттів. Крім того, майбутнім дослідженням рекомендується визначити точний механізм магнітогенетики.

Незважаючи на те, що нещодавні дослідження надали велику кількість інформації, функціональна організація нейронауки, що впливає на контррегуляторні механізми контролю глікемії, все ще не є більш зрозумілою, і електромагнетизм, як очікується, дасть більше відповідей про нейроендокринні компоненти та архітектуру, ніж сприяє. Незважаючи на те, що aBNST став ключовим інтегративним вузлом глікорегуляції, деталі цієї системи ще не вказані. Зокрема, яка нейромережа нижче за течією aBNST, пов'язуючи її, використовує глюкозу BAT, чутливість до інсуліну та реакції протирегуляції, а також точний клітинний фенотип найважливіших нейронів aBNST - це питання, які однозначно вимагають подальшого вивчення.

Преоптична зона та латеральна область гіпоталамуса.

Розташована вздовж середньої лінії переднього гіпоталамуса, преоптична зона (PoA) розташована далеко під передньою комісурою (де нервові пучки проходять між двома півкулями мозку) і над хіазмою зорового нерва (де волокна зорового нерва від сітківки перетинаються між двома півкулями) (рис. 2). PoA регулює виробництво тепла НДТ - процес, який залежить від метаболізму значної кількості глюкози та тригліцеридів 30, 31, 32. Однак терморегуляційну функцію цієї області мозку вивчали головним чином у контексті лихоманки, яка зумовлюється сигналом простагландину в серединному преоптичному підядрі 33 і активує термогенез коричневого жиру через нервовий шлях, включаючи ростральний блідий раф (рис. 2 ) .

Хірургічні або електричні маніпуляції з нейронами ЛГА більше 50 років тому контролювали споживання їжі. Зараз ми знаємо, що частина цього ефекту пояснюється інгібуючою синаптичною іннервацією BNST глутаматергічним нейронам LHA, що спричиняє ненаситне годування у мишей, які вже насичуються при маніпуляціях оптогенетично 34. У тварин, позбавлених їжі, інгібування цього надходження в ЛГА, навпаки, пригнічує годування 34. Крім того, проекції нейронів AgRP на LHA погіршують системну чутливість до інсуліну при активації 14. В даний час невідомо, чи зміни в чутливості до інсуліну, викликані ланцюгом AgRP ARH → LHA, також включають збудливі нейрони з LHA.

Активність коричневого жиру та людина

У людини кількість НДТ обернено корелює з ІМТ, БАТ дуже чутливий до впливу холоду та дієти, адаптивна реакція, яка знижується у осіб із ожирінням та надмірною вагою, та інсуліну 36, 37, 38, 39, 40. Є дані, що MTD менш активний у діабетиків 41 і що активація MTD покращує гомеостаз глюкози у всьому тілі та чутливість до інсуліну 42. Такі спостереження сприяли уявленню, що сильні активатори активності НДТ можна використовувати для лікування ожиріння та діабету.

Сигналізація гормону мозку та вплив на метаболізм глюкози.

Центральна нервова система містить рецептори високої щільності до гормону лептину, отриманого з білої жирової тканини (WAT), а також рецептори гормону підшлункової залози інсуліну. Лептин та інсулін діють на певні ділянки мозку, що, в свою чергу, модулює використання та вироблення глюкози в периферичній тканині через вегетативну нервову систему. Зокрема, блукаючий нерв пов’язує дію інсуліну мозку та печінки у контролі печінкового глюконеогенезу. На рівні підшлункової залози вегетативна нервова система бере участь у секреції гормону підшлункової залози. Коричнева жирова тканина (BAT) отримує симпатичну іннервацію, яка безпосередньо контролює поглинання глюкози BAT. NA, норадреналін.

Повнорозмірне зображення

Центральна дія інсуліну контролює HGP

Хронічно підвищений HGP суттєво сприяє гіперглікемії, асоційованій з T2D (посилання 51). Розуміння того, як печінка не реагує на інсулін та еферентні сигнали, що походять від ЦНС, регулює цей процес, тому має велике значення.

Крім того, дія гіпоталамусового інсуліну зменшує розщеплення ліпідів (ліполіз) і сприяє синтезу жирних кислот і тригліцеридів (ліпогенез) в адипоцитах за рахунок зниження симпатичного тонусу до білої жирової тканини 55. Таким чином, на додаток до прямого впливу інсуліну на адипоцити та дії інсуліну в АРГ для інгібування HGP, придушення ліполізу в результаті передачі сигналів інсуліну в мозку може представляти додатковий механізм центрального контролю метаболізму глюкози, оскільки пригнічення ліполізу обмежує постачання гліцерину та неестерифікованих жирних кислот з білого жиру, які служать субстратами для HGP.

Експерименти, спрямовані на окреслення механізмів, за допомогою яких глюкагон пригнічує HGP, необхідні для подальшого роз'яснення дії глюкагону в мозку, а також можуть прокласти шлях до нових стратегій лікування. Мономерний пептидний кон’югат між глюкагоном, GLP-1 та GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид), який діє як агоніст кожного рецептора, значно покращує метаболічний та глікемічний контроль у гризунів із ожирінням та діабетом 64. Судячи з його впливу на фізіологію цілих тварин (збільшення витрат енергії, зменшення споживання калорій та кращий контроль глікемії), розумно вважати, що потрійний агоніст виконує деякі ключові функції, діючи на мозок. Чи пов'язані метаболічні результати такого лікування триагоністами з сигнальними ефектами в ЦНС і чи активізує поліагоніст сигналізацію глюкагону в гіпоталамусі протидію периферичним ефектам глюкагону на HGP - питання, які заслуговують на додаткові дослідження.

Нарешті, чи важливо поширювати дані про гризунів про центральну дію глюкагону з метою обмеження власного впливу на печінку на людину для дослідження.

Про мишей та чоловіків: ІЧ-сигналізація в мозку людини

Центральна сигналізація лептину та системний метаболізм глюкози.

Центральний контроль функції острівців підшлункової залози

Ожиріння порушує ЦНС контроль периферичного метаболізму глюкози

Майбутні напрямки

Додаткова інформація

Як цитувати цю статтю: Рууд, Дж. Та ін. Нейронний контроль периферичної чутливості до інсуліну та метаболізму глюкози. Нац. 8, 15259 doi: 10.1038/ncomms15259 (2017).

Примітка редактора: Springer Nature залишається нейтральним щодо юрисдикційних вимог на опублікованих картах та приналежності до інституцій.

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватись наших Умов та правил спільноти. Якщо ви виявите щось образливе або не відповідає нашим умовам чи інструкціям, позначте це як неприйнятне.