Док. MUDr. Ото Масар, к.с.н., NsP Malacky

засоби

Вступ:

Незважаючи на постійно розширюваний спектр анальгетиків, лікування болю, як гострого, так і хронічного - і особливо болю при злоякісних пухлинах - все ще недостатнє. Незважаючи на те, що основи тактики лікування болю, що супроводжує злоякісне утворення, досить детально розроблені в рекомендаціях Всесвітньої організації охорони здоров'я (1), реальність все ще сумна. Відсутність стаціонарних відділень алгезіології при відсутності інструктажів для студентів та аспірантів часто призводить до несистематичного підходу до лікування болю. Тому важливо поширювати інформацію про фармацевтичні препарати, які можна використовувати для полегшення болю у пацієнтів з гострим, а також хронічним болем, включаючи біль при злоякісних захворюваннях.

Біль - це складний процес, у виникненні та переробці якого в організмі бере участь багато факторів. Одним з найпоширеніших є запалення, яке супроводжує пошкодження тканин. Зазвичай це викликає каскад реакцій, що включає широкий спектр ферментів та медіаторів, екстравазальну рідину, міграцію клітин та поєднання процесів розпаду та репарації, що призводять до розвитку запальних симптомів - лихоманки, почервоніння та набряків. Хоча подразники, що призводять до запалення, можуть і зазвичай різноманітні, каскад, який спрацьовує після інсульту, є дещо однорідним. Він передбачає вивільнення запальних препаратів - простагландинів, лейкотрієнів, інтерлейкінів, вільних кисневих радикалів, а також інших окислювачів (наприклад, оксиду азоту), які, крім самого пошкодження тканин, також спричинюють інактивацію матриксу та активацію 1.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) є одними з найбільш часто використовуваних анальгетиків. За загальними оцінками, понад 100 мільйонів людей регулярно вживають НПЗЗ. Ці речовини є кращими за їх знеболювальну активність, за ефективність проти запалення та лихоманки, оскільки вони не викликають седативних ефектів, нудоти, запорів та інших побічних ефектів, пов’язаних із вживанням опіоїдів.

Однак НПЗЗ є джерелом великої захворюваності та смертності, оскільки вони надають подразнюючу дію на слизову шлунка, пригнічують функцію тромбоцитів та погіршують роботу печінки та нирок. Пацієнти, які отримували довготривалі НПЗЗ, мали широко поширені виразки шлунка та дванадцятипалої кишки приблизно до 20% випадків. За оцінками, НПЗЗ спричиняють 80 000 серйозних шлунково-кишкових кровотеч та 6 000 смертей щорічно у Сполучених Штатах. Багато пацієнтів, які приймають НПЗЗ від артриту та інших хронічних захворювань, припиняють прийом ліків для посилення болю в животі, що може включати або не включати ендоскопічно видимі ерозії. Інгібуване НПЗЗ простагландинів може також збільшити сприйнятливість слизової оболонки шлунка до місцевої інфекції Helicobacter pylori, яка активно бере участь у формуванні виразки.

Поточні дослідження присвячені засобам захисту від пошкодження шлунка. Блокатори гістамінових рецепторів типу 2 (Н2) не дуже ефективні. Блокатори протонної помпи та стабільний аналог простагландину, такий як мізопростол, зменшують, але не усувають ризик пошкодження шлунка. Блокатори протонної помпи та стабільні аналоги простагландинів, як правило, добре переносяться, але дорогі. Аналоги простагландину також є дорогими і можуть спричинити побічні реакції, хоча з попередніх досліджень є дані, що мізопростол може посилити знеболюючий ефект НПЗЗ.

Біологічна дія

НПЗЗ пригнічують ферменти циклооксигенази (ЦОГ), які перетворюють арахідонову кислоту в простагландини. Існує два ізоферменти - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 конститутивно синтезується в багатьох органах, де НПЗЗ (слизова шлунка, ущільнення, нирки та тромбоцити) шкідливі. Виробництво простагландинів у цих районах підтримує нормальну функцію цих органів. Наприклад, простагландини у слизовій оболонці шлунка допомагають підтримувати кровотік у слизовій та їх бар’єрні функції, простагландини у нирках та печінці регулюють регіональний кровотік, простагландини у тромбоцитах впливають на їх агрегацію, що впливає на їх агрегацію. Інгібування продукції простагландинів може бути особливо шкідливим в умовах гіповолемії, гіпотонії та поганого серцевого викиду.

ЦОГ-2 - це індуцибельний фермент, який, як правило, присутній у невеликій кількості в організмі дорослого. У разі травми або запалення рівень ЦОГ-2 підвищується в периферичній та центральній нервовій системі та в моноцитах. Продукція ЦОГ-2 збільшується за рахунок запальних цитокінів, включаючи інтерлейкін-1 і TNFα (фактор некрозу пухлини альфа), а також інших факторів, включаючи ендотоксин, гіпоксію, ішемію, EGF (епідермальний фактор росту) і TGF-β1 (трансформуючий фактор росту).

Вибіркове інгібування ЦОГ-2, мабуть, забезпечує потенціал для селективних знеболюючих та протизапальних ефектів поряд із зменшенням токсичності, пов'язаного з інгібуванням ЦОГ-1. Простагландини також виробляються під дією ЦОГ-2 в хрящових клітинах. Таким чином, вони можуть сприяти болю в шийці та руйнуванню шийки матки при ревматоїдному артриті та артрозі.

Експресія ЦОГ-2 збільшується в нейронах хребта при периферичному запаленні. Пригнічення як ферментів ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 може сприяти знеболюючим та антигіпералітичним ефектам на рівні спинного мозку. Цілком імовірно, що інгібітори ЦОГ-2 діятимуть як за допомогою периферичних, так і центральних механізмів.

Простагландини, отримані від експресії ЦОГ-2 в мозкових судинах, важливі для розвитку лихоманки. Місцева або загальна ішемія головного мозку індукує різке вироблення ЦОГ-2.

ЦОГ-2 експресується в клітинах раку товстої кишки, тому існує великий інтерес до використання НПЗЗ загалом та інгібіторів ЦОГ-2, зокрема, при хіміотерапії раку товстої кишки, особливо в генетично схильних популяціях. Проти ракові профілактичні ефекти інгібіторів ЦОГ-2 можуть включати пригнічення ангіогенезу або модуляцію та апоптоз.

Діяльність

Клінічні дослідження порівнювали інгібітори ЦОГ-2 із широко використовуваними НПЗЗ у багатьох клінічних умовах. Деякі дослідження виявили, що інгібітори ЦОГ-2 мають подібний ефект як традиційні НПЗЗ, враховуючи раннє полегшення максимального болю (VAS) та загального болю (TOTPA) або показників запалення шийки матки та артриту (2).

Безпека деяких з цих речовин, особливо мелоксикаму, целекоксибу та німесуліду, є.

Недавні дослідження підтверджують думку, що ці речовини мають знижений ризик пошкодження шлунково-кишкового тракту порівняно із звичайними НПЗЗ. Наприклад, було проведено порівняння ендоскопічних висновків на слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки у пацієнтів, які отримували або напроксен (традиційні НПЗЗ), або селективний інгібітор ЦОГ-2, який спричинив менше пошкодження слизової та.

Застосування НПЗЗ при гострому болі

У літературі описані показання до лікування НПЗЗ при гострому болі:

Гострі алгічні прояви, що супроводжують опорно-руховий апарат, зокрема:

- у разі поганої толерантності до шлунково-кишкового тракту інших знеболюючих препаратів та особливо саліцилатів (у таких випадках ми також можемо використовувати супозиторій),

- у разі пошкодження нирок,

- в умовах кровотечі (печерні саліцилати),

- Стурбований пригніченням дихання з опіатами - якщо ми хочемо уникнути високих доз з менш потужними анальгетиками.

Післяопераційні стани

Одним з основних показань до застосування НПЗЗ - тих, що мають ін’єкційну лікарську форму, є післяопераційні стани, коли раннє знеболююче лікування має прямий вплив на реакцію організму на стрес, зменшення катаболізму, позитивний вплив на загоєння ран і, отже, на комфорт пацієнта. Тут найчастіше використовують внутрішньовенне введення кетопрофену (Ketonal LEK).

Багато лікарів, особливо з хірургічних відділень, бояться знеболюючого лікування (особливо опіатів), можливого спотворення клінічної картини гострих подій або післяопераційних ускладнень. Зрозуміло, що при післяопераційному болі слід зазначити, що велика частина пацієнтів була знеболена опіоїдами, і подальше введення могло лише посилити негативний вплив опіоїдів. Якби опіоїди, введені під час анестезії, були антагонізовані, введення опіоїдних анальгетиків у післяопераційному періоді не мало б ефекту - і, звичайно, через різницю в біологічному періоді напіввиведення опіоїдів та небезпечне.

Епідуральне введення (кетопрофен)

Хоча ми не можемо повною мірою використовувати його протизапальний ефект (пригнічення синтезу простагландинів) при епідуральному введенні, ми використовуємо знеболюючий ефект кетопрофену, а саме знеболення, опосередкований центральним знеболюючим ефектом.

Центральний знеболюючий ефект кетопрофену не можна пояснити пригніченням простагландинів (субарахноїдальне або епідуральне введення, коли виключено вплив на периферичні ноцицептори). Перевага епідурального анальгетику перед пероральним введенням полягає в тому, що перорально введений анальгетик повинен досягти високих рівнів у крові для досягнення бажаного знеболюючого ефекту. Через високе зв’язування з білками плазми крові може мати місце фармакокінетична взаємодія з іншою речовиною, що зв’язує з високою концентрацією, що може суттєво підвищити токсичність будь-якої з цих речовин. Цей безперечно побічний ефект зводиться до мінімуму при епідуральному введенні кетоналу. Під час перорального лікування нестероїдними протизапальними препаратами порівняно часто спостерігається швидкий розвиток толерантності до знеболюючого ефекту препарату, як і потреба у непропорційному збільшенні дози препарату. Одне з пояснень цього явища - індукція ферментів мікросомальних ущільнень препаратом з його прискореною деградацією. Оскільки після епідурального введення рівні в крові мінімальні, цього побічного ефекту по суті немає, як і хронічного подразнення шлунково-кишкового тракту препаратом (2, 3). .

НПЗЗ з високою селективністю до ЦОГ-2

Наш клінічний досвід.

Мелоксикам (Movalis Boehrineg Ingelheim) та Німесулід (Aulin Medicom)

Мелоксикам від Boehringer Ingelheim, який також був зареєстрований у Словаччині під назвою Movalis, є похідним енольних кислот, аулін - представник нової групи нестероїдних протизапальних препаратів з новою хімічною структурою (сульфонанілід) і специфічною механізм дії. Обидва (як уже зазначалося) належать до групи речовин, які переважно інгібують циклооксигеназу 2, але впливають на біль як на рівні ноцицепторів, так і на рівні таламокортикалу (2,3). Здається, вони також можуть зменшити сенсибілізацію ноцицепторів, інгібуючи лейкотрієни, блокуючи активність ліпоксигенази. На рівні таламокортикалу передбачається їх депресивна дія на серотонін та катехоламіни, а також інгібуючий вплив на продукцію простагландинів у центральній нервовій системі.

Населення пацієнтів та результати

Моваліс

Ми оцінювали біль та ефект лікування болю за суб’єктивною оцінкою пацієнтів за шкалою ефекту: відмінний, достатній, недостатній.

Характеристика групи пацієнтів
(злоякісність)
Кількість пацієнтів 20
Вік пацієнтів 21 -72
Чоловіки/жінки 8/12

Оцінка болю Кількість пацієнтів
Відмінно 10
Достатньо 8
Недостатньо 2

Деякі вказівки на підготовку алгезіологічної практики при болях не злоякісного походження, а також наші результати наведені в таблицях №3 та № 4.

Характеристика групи пацієнтів
(доброякісні захворювання)
Кількість пацієнтів 20
Вік пацієнтів 28 - 79
Чоловіки/жінки 9/11
Ревматоїдний артрит 11
Вироджений. захворювання хребта 7
Рефлексивна симпатична дистрофія 2

Оцінка болю Кількість пацієнтів
Відмінно 7
Достатньо 10
Недостатньо 3

Аулін

Характеристика групи пацієнтів
Кількість пацієнтів 20
Вік пацієнтів 21 - 65
Чоловіки/жінки 10/10
Ревматоїдний артрит 10
Вироджений. захворювання хребта 9
Рефлексивна симпатична дистрофія 1

Оцінка болю Кількість пацієнтів
Відмінно 7
Достатньо 11
Недостатньо 2

Обговорення

Статус нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) міцно укорінений у триступеневій схемі ВООЗ, яка є орієнтиром при лікуванні болю при злоякісних пухлинах:

Схема ВООЗ

НПЗЗ у різних лікарських формах набувають значення у тих пацієнтів, де біль, який спочатку був переважно вісцеральним, змінився на біль з переважним неврозом з домінантним захворюванням під впливом прогресування захворювання (з метастазами в спину.

Як показує досвід лікування такого невропатичного болю, він лише дуже погано реагує на опіатні анальгетики і, якщо так, то лише на відносно високі дози. Високі дози опіатів для боротьби з гострим болем, коли організм зазвичай вже має дозу опіату в депо-формі, є більш ніж проблематичним (існує ризик пригнічення дихання). Ми не завжди можемо виконати інвазивну процедуру (набряк нерва, лізис або введення спинномозкового катетера). Ці методи, звичайно, є вузькоспеціалізованими процедурами і вимагають належного технічного та кадрового обладнання на робочому місці. У цій ситуації НПЗЗ були дуже успішними завдяки своєму потужному знеболюючому ефекту.

ВИСНОВОК

Нестероїдні протизапальні засоби - це ліки, з якими кожен лікар стикається майже щодня.

Однак кожному лікарю необхідно знати про можливі ускладнення поєднання препарату, що виникають внаслідок взаємної взаємодії, а також фізіологічних змін у поліморбних та старих організмах.

Сюди входять гастропатія, спричинена НПЗЗ, та інший потенціал для пошкодження нирок, затримки натрію, набряків та серцевої декомпенсації (2, 4). Основні фармакокінетичні зміни можуть відбутися для уповільнення їх метаболізму в печінці, особливо якщо її функції змінені (метастази, старість, інфекція). Однак, зокрема, ми часто (повільне прогресування основного захворювання та вік) спостерігаємо уповільнене виведення НПЗЗ із нирками (2, 4). Тому слід бути обережним при призначенні довгострокових НПЗЗ, які можуть накопичуватися та передозувати.

Тому необхідно дотримуватися деяких запобіжних заходів:

а/виберіть НПЗЗ, який, як відомо, має хорошу толерантність до ШКТ,

б/необхідно оцінити поліморбідність пацієнта літнього віку, його подальші ліки та події. лікарські взаємодії,

в/не починати відразу з повною дозою, а збільшувати середовище і, можливо, збільшувати лише після перевірки пацієнта,

г/частіше перевіряйте цих пацієнтів клінічно та в лабораторії (аналіз крові, стілець на ОК) і таким чином вчасно з’ясуйте можливість кровотечі.

е/використовувати різні лікарські форми для застосування препарату - чергування парентеральних підходів з пероральним та ректальним, або місцевим, може значно мінімізувати побічні ефекти.

Зазначається, що в амбулаторії загальної практики знаходиться близько 60-70% пацієнтів, яких туди приводять болі різної етіології. Зі збільшенням перекладу медичної та профілактичної допомоги в амбулаторну сферу необхідно, щоб сильнодіючі нестероїдні протизапальні препарати потрапляли до рук практикуючих, які мають повну інформацію про їх переваги, а також про труднощі їх використання.