предметів

реферат

Передумови:

Останнім часом скелет вважається ендокринним органом, який впливає на енергетичний обмін. Однак доступні дуже обмежені дані про взаємозв'язок між остеокластами, що походять від гормонів остеокальцин, станом ваги, адипонектином та лептином у людей із ожирінням, особливо у дітей.

методи:

Ми проаналізували оцінку моделі гомеостазу (HOMA) остеокальцину, адипонектину, лептину та інсулінорезистентності (ІР) у 60 осіб із ожирінням та 19 дітей із нормальною вагою відповідно до віку та статі. Крім того, ці параметри були визначені у 60 дітей із ожирінням після участі в амбулаторному 1-річному втручанні у спосіб життя на основі фізичних вправ, поведінки та харчування.

результати:

У шістдесяти дітей із ожирінням рівень остеокальцину був значно нижчим (26,8 ± 0,8 нг мл -1), ніж 19 контролерів нормальної ваги (32, 2 ± 2, 3 нг мл -1). У хлопчиків (29,9 ± 1, 1 нг мл -1) спостерігався суттєво (Р = 0,046) вищий рівень остеокальцину порівняно з дівчатами (26, 4 ± 1, 2 нг мл -1). При послідовному множинному аналізі лінійної регресії з урахуванням віку, статі та стадії пубертатного періоду остеокальцин був суттєво негативним для лептину та HOMA, але не для адипонектину. Зміни остеокальцину протягом 1 року суттєво корелювали із змінами індексу ІЧ HOMA (r =, 0, 25), показника стандартного відхилення - індексу маси тіла (SDS - ІМТ) (r = −0, 33) та лептину (r = −0, 50). ). Значна втрата ваги у 29 дітей із ожирінням призвела до значного збільшення остеокальцину та значного зменшення лептину та HOMA. У 31 дитини з ожирінням без значної втрати ваги рівень остеокальцину суттєво не змінювався протягом 1 року.

висновок:

Рівні остеокальцину були нижчими у дітей із ожирінням і були пов’язані з ІР та лептином як у поперечному, так і у поздовжньому аналізі. Тому остеокальцин може бути новим перспективним зв’язком між ожирінням та ІР.

Скелет вважається ендокринним органом, який впливає на енергетичний обмін. Виходячи із спостереження, що ожиріння опосередковано пов’язане з остеопорозом, давно підозрюють зв’язок між кістковим та енергетичним метаболізмом. Однак медіатори таких взаємозв’язків не були ідентифіковані до недавнього часу, коли лептин, гормон, отриманий з адипоцитів, виявився головним регулятором обміну кісток. 1 Працюючи над гіпотезою, що кістка може також здійснювати контроль зворотного зв'язку щодо енергетичного гомеостазу, Lee et al. 2 нещодавно показали, що остеокальцин, маркер утворення кісток, спеціально синтезований і секретується остеобластами, є гормоном, що входить до його складу. Остеокальцин - це специфічна для клітини молекула, яка синтезується як препромолекула і секретується в загальному кровообігу. 3

Нещодавно було запропоновано взаємозв'язок між остеокальцином, ожирінням та інсулінорезистентністю (ІР). Миші без гена, що кодує остеокальцин (остеокальцин -/-), мають ненормальну кількість вісцерального жиру і виявляють непереносимість глюкози, ІЧ та порушення секреції інсуліну порівняно з мишами дикого типу. У людей виявлено нижчий рівень циркулюючого остеокальцину у пацієнтів із надмірною вагою 4, 5 та хворих на цукровий діабет 6, 7 порівняно з пацієнтами із нормальною вагою. Крім того, концентрація остеокальцину зростає після втрати ваги у осіб із надмірною вагою 8, 9 та після поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2 типу. Однак інше дослідження дієтичного зниження ваги у людей не показало жодного збільшення остеокальцину. Концентрації остеокальцину в сироватці крові були опосередковано пов'язані з вмістом глюкози в плазмі натще (FPG), оцінкою інсуліну та моделлю гомеостазу (HOMA) для ІР у перехресних аналізах у людей в деяких дослідженнях, 12, 13, в той час як інше дослідження виявило взаємозв'язок лише у худих але не у осіб з ожирінням. 14

Механізми, що пов'язують остеокальцин із ожирінням та ІР, залишаються незрозумілими. Вважається, що концентрація остеокальцину модулюється адипоцитокіном лептином. Лептин є одним із ключових регуляторів стану ваги через добре визначені шляхи в гіпоталамусі. Крім того, лептин пригнічує 16-те покоління остеокластів та посилює диференціювання остеобластів in vitro. 17 У тварин внутрішньомозково-шлуночкова інфузія лептину спричинює не лише втрату ваги, але й втрату кісткової тканини, що свідчить про те, що лептин діє через центральну нервову систему, пригнічуючи формування кісток. Крім того, нещодавно було показано, що остеокальцин регулює чутливість до інсуліну за допомогою адипонектину у тварин. Однак висновки у людей суперечливі. 12, 14

У сукупності ці дані підтримують регулюючу роль скелета в глюкозному та енергетичному гомеостазі, який, як видається, опосередковується остеокальцином. Оскільки дані про остеокальцин при ожирінні, особливо у дітей, обмежені, а іноді і суперечливі. Ми вивчали рівень остеокальцину у дітей із ожирінням, які брали участь у втручанні у спосіб життя, а також взаємозв'язок між остеокальцином, ІЧ, адипонектином та лептином протягом 1 року. Довгострокові дослідження та дослідження ожиріння виявляються більш доречними, оскільки (1) дослідження поперечного перерізу не демонструють причинно-наслідкового зв'язку і схильні до багатьох розгублених пацієнтів, (2) несприятливі закономірності ІЧ починаються в дитинстві та (3) дослідження у дітей мають ту перевагу, що немає потенційної плутанини з іншими лікарськими засобами або активним тютюнопалінням. Наприклад, повідомляється, що остеокальцин змінюється залежно від віку, статі та статусу куріння. 19

Ми припустили, що (1) концентрація остеокальцину була нижчою у дітей, що страждають ожирінням, порівняно з дітьми із нормальною вагою, і що (2) зміни остеокальцину були пов’язані із втратою ваги та змінами лептину, адипонектину та ІР.

методи

Ми досліджували антропометричні маркери, сироватковий остеокальцин, адипонектин, лептин та параметри ІР, глюкозу натще та інсулін у 60 дітей із ожирінням кавказьких країн на початковому рівні та через 1 рік після участі у втручанні у спосіб життя. Крім того, ці параметри були визначені у 19 здорових кавказьких дітей нормальної ваги подібного віку, статі та статевого дозрівання. Дітей з ожирінням вивчали до та після участі в 1-річному втручанні у спосіб життя "Обелдікс", яке було докладно описано в інших місцях. 20, 21 Коротше кажучи, ця амбулаторна програма втручання для дітей, що страждають ожирінням, базується на фізичних вправах, інструкціях з харчування та поведінковій терапії, включаючи індивідуальний психологічний догляд за дитиною та її сім’єю. Курс харчування базується на жирній і зменшеній дієті порівняно з щоденним харчуванням німецьких дітей.

Жодне з дітей у цьому дослідженні не мало ендокринних розладів, передчасного ожиріння надниркових залоз чи синдрому.

Висоту вимірювали з точністю до сантиметра за допомогою жорсткого стадіометра. Вага вимірювалася в розвантаженому вигляді з точністю до 0,1 кг за допомогою відкаліброваної вагової ваги. Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували як вагу в кілограмах (кг), поділену на квадрат зросту в метрах (м2). Ступінь надмірної ваги визначали методом Коула з найменшим середнім квадратом, який нормалізував косий розподіл ІМТ та виражав ІМТ як показник стандартного відхилення (SDS - BMI). 22 Використано довідкові дані для німецьких дітей. 23 Усі діти, які брали участь у дослідженні, страждали ожирінням, як визначено Міжнародною робочою групою з ожиріння. 24

Стадію пубертатного розвитку визначали за Маршаллом і Таннером. 25, 26

Зразки крові брали натщесерце о 0800 год. Після згортання зразки крові центрифугували при 8000 об/хв протягом 10 хвилин. Сироватку зберігали при -81 ° C для подальшого визначення остеокальцину (хемілюмінесцентна імунометрія, IMMULITE Bühlmann Laboratories AG, Schoenenbuch, Швейцарія) та лептину (Leptin (людський) тест ELISA, BioVendor, Alexis Biochemicals, Lausen, Швейцарія). Адипонектин в сироватці крові визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA) (набір ELISA для людського адипонектину, Linco Research, Inc., Сент-Чарльз, Міссурі, США; коефіцієнт варіації внутрішньо-аналізу (CV), 1,0-7,4%; коефіцієнт варіація 2, 4–8, 4%, чутливість 0,5 нг мл-1). Концентрації інсуліну вимірювали за допомогою імунометричного аналізу з посиленням мікрочастинок (MEIA Abbott, Вісбаден, Німеччина). Рівні глюкози визначали за допомогою колориметричного аналізу з використанням аналізатора Vitros (Ortho Clinical Diagnostics, Neckargmuend, Німеччина). У всіх цих методах коефіцієнт варіації між і між тестами становив) 1) × глюкоза (ммоль л -1))/22, 5.

Використовуючи описаний вище метод розрахунку LMS, суттєву втрату ваги протягом 1 року визначали як зменшення SDS - ІМТ 0,5, оскільки лише при зменшенні> 0,5 у SDS - BMI покращення ІЧ вимірювали у дітей із ожирінням.

язки

Наскрізні взаємозв’язки між остеокальцином та ІМТ ( a ), лептин ( b ), адипонектин ( c ) та ІЧ ( d ) (Кореляція Пірсона).

Повнорозмірне зображення

Остеокальцин достовірно корелював з лептином (r = −0, 42, P

Поздовжні взаємозв'язки між остеокальцином та SDS-BMI ( a ), лептин ( b ), адипонектин ( c ) та ІЧ ( d ) протягом 1 року (кореляція Пірсона) (дельта-змінна означає змінну на початку мінус змінну, виміряну через 1 рік),

Повнорозмірне зображення

У 29 дітей із ожирінням зі значною втратою ваги остеокальцин був значно підвищений, а лептин і HOMA значно зменшені, тоді як адипонектин в тенденції збільшувався (табл. 2). У 31 дитини з ожирінням без значної втрати ваги не спостерігалось суттєвих змін. На початку лікування діти з ожирінням зі значною втратою ваги та без неї не відрізнялись щодо віку (P = 0,687), статі (P = 0,811), стадії пубертату (P = 0,380), ІМТ (P = 0, 091), SDS - ІМТ (P = 0, 428), остеокальцин (P = 0, 601), адипонектин (P = 0, 853), лептин (P = 0, 078) та ІЧ-індекс HOMA (P = 0, 142).

Стіл в натуральну величину

обговорення

Наскільки нам відомо, це перше дослідження з аналізу поперечних та поздовжніх зв’язків між остеокальцином, ожирінням, ІЧ, лептином та адипонектином у дитячому віці. Наша гіпотеза полягала в тому, що рівень остеокальцину в крові буде нижчим у дітей із надмірною вагою і буде обернено корелювати з лептином та ІЧ та позитивно корелювати з адипонектином.

У нашому дослідженні діти з ожирінням показали значно нижчий рівень остеокальцину порівняно з пацієнтами із нормальною вагою. Значна втрата ваги була пов’язана зі збільшенням остеокальцину. Відповідно до попередніх досліджень поперечного перерізу на тваринах 29 та дорослих 4, 8, 13, 30, 31 були виявлені зворотні кореляційні зв'язки між рівнем остеокальцину та ІМТ. Крім того, дослідження на дітей показали, що у дітей із нормальною вагою рівень циркулюючого остеокальцину значно вищий, ніж у дітей із зайвою вагою. Рівень остеокальцину збільшився у дорослих із надмірною вагою після схуднення. 8, 9, 30 Єдине існуюче дослідження на людях без збільшення остеокальцину після схуднення базувалося на дієті з високим вмістом білка та високим вмістом кальцію, що, ймовірно, пояснює цю різницю. На закінчення наші результати разом із літературними даними свідчать про оборотне зниження рівня остеокальцину при ожирінні.

Механізми, що пов'язують жирову масу з низьким рівнем остеокальцину, до кінця не вивчені. Лептин, який виробляється жировою тканиною, має важливий вплив на метаболізм кісток 1 і може бути асоціацією між ожирінням та низьким рівнем остеокальцину при ожирінні. Лептинодефіцитні ob/ob та лептинорезистентні db/db миші мають підвищений рівень остеокальцину. Відповідно до гіпотези про зниження лептину щодо рівня остеокальцину, у нашому дослідженні лептин негативно корелював з рівнем остеокальцину як у поперечному, так і в поздовжньому аналізі.

У нашому дослідженні остеокальцин негативно асоціювався з ІЧ-індексом HOMA, як у поперечному, так і в поздовжньому аналізі. Ці висновки узгоджуються з дослідженнями на тваринах, які показують, що остеокальцин диференційовано регулює β-клітини та впливає на розвиток метаболічних захворювань у мишей дикого типу. Остеокальцин може збільшити експресію інсуліну, чутливість до інсуліну та жирність. 34, 35 Остеокальцин -/- миші не переносять глюкозу. 2 У поперечному аналізі людини концентрації остеокальцину в сироватці крові побічно корелювали з вмістом глюкози в плазмі натще, інсуліном натще і HOMA для ІР, 12, 13, тоді як інше дослідження виявило взаємозв'язок лише у бідних, але не ожирілих осіб. Однак у другому дослідженні кількість людей із ожирінням була невеликою, що, ймовірно, пояснює негативні висновки.

Адіпонектин був запропонований як зв'язок між низьким вмістом остеокальцину та ІР. Дослідження in vitro показало, що остеокальцин регулює чутливість до інсуліну за допомогою адипонектину. Однак у нашому дослідженні ми не виявили значущої взаємозв'язку між адипонектином та остеокальцином у поперечному та поздовжньому аналізі. Ці висновки узгоджуються з більшістю досліджень на людях. 12, 14 Можливо, як адипонектин, так і остеокальцин корелюють з ІЧ та показниками ожиріння за участю незалежних шляхів.

У життєвому циклі людини рівень остеокальцину був описаний найвищим у підлітковому віці. Однак у нашому дослідженні ми не виявили зв'язку між віком чи статевим дозріванням та концентрацією остеокальцину. Оскільки більшість наших пацієнтів страждали ожирінням, і ожиріння пов'язане з нижчим рівнем остеокальцину, ці факти можуть пояснити цю різницю в дослідженнях у дітей із нормальною вагою. Більш низькі рівні остеокальцину при ожирінні, що відображають знижену активність остеобластів під час формування кісток, можуть мати клінічний вплив, оскільки є все більше доказів того, що діти з надмірною вагою мають менше мінералізованих кісток після корекції на розмір кісток і схильні до переломів, ніж діти з ожирінням., 38

Таким чином, концентрація остеокальцину у дітей, що страждають ожирінням, була значно нижчою порівняно з дітьми із нормальною вагою, що вказує на зворотну залежність між остеокальцином та масою жиру. Ми припускаємо, що лептин може бути зв'язком між ожирінням та остеокальцином, оскільки остеокальцин був суттєво негативним для лептину як в поперечному, так і в поздовжньому аналізі. Рівні остеокальцину у нашій досліджуваній вибірці дітей, які переважно страждають ожирінням, не залежали від віку та статевого дозрівання. Оскільки остеокальцин був суттєво негативно пов'язаний з ІР як у поперечному, так і в поздовжньому аналізі, ці результати підтверджують гіпотезу про функціонально відповідний взаємозв'язок між остеокальцином та ІР при ожирінні. Наші дані не підтверджують, що адипонектин є сполучною ланкою між ІЧ та остеокальцином. Подальші перспективні дослідження необхідні для з'ясування ролі остеокальцину в патогенезі ІР, особливо у людей із ожирінням, а також пов'язаних з ними молекулярних шляхів.