█ Огляд
DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2018.48.2.151
Автори:
Дьєрдж Єрменді
Лікарня та клініка Байчи-Жилінського, Будапешт
Резюме
Догляд за хворими на цукровий діабет часто потребує тісної співпраці між діабетологами та іншими медичними спеціалістами. Через серцево-судинні ускладнення у пацієнтів з діабетом 2 типу консультації між кардіологами та діабетологами мають велике значення під час лікування. Нещодавно завершені дослідження серцево-судинної безпеки з новими інноваційними антигіперглікемічними препаратами дали важливу інформацію як для кардіологів, так і для діабетологів.
Серцево-судинна безпека інгібіторів DPP-4 була продемонстрована кількома великими клінічними випробуваннями; безпека саксагліптину була задокументована у дослідженні SAVOR, тоді як алогліптин у
EXAMINE та ситагліптин у випробуваннях TECOS. Тим не менше, підвищений ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності при САВОР із саксагліптином не очікувався. Серед агоністів рецепторів GLP-1 результати дослідження ELIXA з ліксисенатидом та дослідження EXSCEL з ексенатидом один раз на тиждень були нейтральними, що свідчить про серцево-судинну безпеку цих препаратів. З іншого боку, дослідження SUSTAIN-6 із семаглутидом один раз на тиждень та дослідження LEADER з ліраглутидом продемонстрували користь для серцево-судинної системи понад безпеку. Серед інгібіторів SGLT-2 дослідження EMPA-REG OUTCOME з емпагліфлозином та програма CANVAS з канагліфлозином також виявилися корисними в ряді заходів клінічного результату. Нарешті, дослідження DEVOTE задокументувало серцево-судинну безпеку інсуліну деглюдек.
На підставі результатів досліджень серцево-судинної безпеки перевагу антигіперглікемічних препаратів із серцево-судинними перевагами (в Угорщині в 2017 році: емпагліфлозин, ліраглутид) для лікування хворих на цукровий діабет 2 типу було наголошено в кількох оновлених клінічних рекомендаціях. Новинки цих досліджень також підкреслили важливість співпраці між діабетологами та кардіологами.
ВИПУСК: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2018 | ТОМ 48, ВИПУСК 2
Резюме
Догляд за діабетиками, в основному через хронічні ускладнення, часто здійснюється у співпраці з іншими професіями. Важливість співпраці діабету та кардіології очевидна у догляді за людьми, хворими на цукровий діабет 2 типу, оскільки цей тип діабету часто вимагає догляду за супутніми серцево-судинними захворюваннями. Завершені в останні роки дослідження серцево-судинної безпеки збагатили наші знання низкою кардіологічно важливих діабетологічних нововведень.
Що стосується інгібіторів DPP4, SAVOR продемонстрував саксагліптин, EXAMINE алогліптин, а TECOS продемонстрував серцево-судинну безпеку ситагліптину. Несподіваним результатом став підвищений ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності, який спостерігався у дослідженні SAVOR. У групі агоністів рецепторів GLP1 ELIXA (ліксисенатид проти плацебо) та EXSCEL (один раз на тиждень екзенатид проти плацебо) були нейтральними, достатніми для забезпечення серцево-судинних умов безпеки. Дослідження LEADER з ліраглутидом та дослідження SUSTAIN-6 з октаглютидом раз на тиждень продемонстрували не тільки серцево-судинну безпеку, але й користь продукту в кількох клінічних кінцевих точках. У групі інгібіторів SGLT2 результати EMPA-REG OUTCOME (емпагліфлозин проти плацебо) та Програми CANVAS (канагліфлозин проти плацебо) також продемонстрували перевагу поза безпекою препарату. Дослідження DEVOTE задокументувало серцево-судинну безпеку інсуліну деглюдеку (проти інсуліну гларгіну).
За результатами було оновлено професійні рекомендації, в яких наголошувалося, що антигіперглікемічному лікуванню цукрового діабету 2 типу слід надавати перевагу антидіабетикам із серцево-судинними захворюваннями (в Угорщині на кінець 2017 року: емпагліфлозин, ліраглутид). Нові дані знову підкреслили важливість співпраці між кардіологією та діабетологом.
Вступ
Догляд за діабетиками, в основному через хронічні ускладнення, часто здійснюється у співпраці з іншими професіями. Важливість співпраці між діабетом та кардіологією очевидна у догляді за хворими на цукровий діабет 2 типу, оскільки супутні серцево-судинні захворювання викликають багато занепокоєння у цього типу діабету. Оглядаючи минулі два десятиліття, не можна не помітити, що інтерес кардіологів до діабетології посилився, а думки, що підкреслюють важливість співпраці діабетології та кардіології, вийшли на перший план, коли публікації в літературі були опубліковані, результати яких є новими та дивовижно. поставила в центрі уваги серцево-судинні ускладнення діабету. Згадавши останні два десятиліття, можна виділити три таких повідомлення.
Вперше за результатами досліджень серцево-судинної безпеки результати дослідження EMPA-REG OUTCOME, опубліковані Zinman et al. У 2015 році справді звернули увагу на важливість співпраці між діабетом та кардіологією (7). На додаток до безпеки інгібітора котранспортера-2 глюкози натрію (SGLT-2) емпагліфлозину (порівняно з плацебо), це дослідження задокументувало переваги, які негайно пропонували переважити діабетичні міркування.
Характеристика досліджень серцево-судинної безпеки при цукровому діабеті 2 типу
Серцево-судинні події були об’єднані як основні кінцеві точки. Так звані 3-бальна велика несприятлива серцево-судинна подія (MACE) оцінювала розвиток серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда та нефатального інсульту. На додаток до вищезазначеного, 4-бальний MACE включав необхідність госпіталізації для нестабільної стенокардії. Ряд вторинних кінцевих точок також оцінювали, як правило, з попередньо визначеним аналізом підгруп. Дізнавшись про результати дослідження SAVOR, у всіх дослідженнях також оцінювали розвиток госпіталізації з приводу серцевої недостатності. На сьогоднішній день значення ампутації нижніх кінцівок, яке спостерігається у дослідженні CANVAS, полягає у перехресному вогні жвавих професійних дискусій, і подальший збір даних, очевидно, все ще необхідний для ясності. Загальною особливістю досліджень серцево-судинної безпеки є те, що патомеханізм спостережуваного ефекту чи побічного ефекту не міг бути пояснений дослідженням, залишаючи місце для припущень у цій галузі та нових, менших, так званих дизайн механістичних клінічних досліджень.
Основні результати досліджень серцево-судинної безпеки при цукровому діабеті 2 типу
Після появи препаратів з інкретиновою віссю [інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP4), міметики глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP1)] та інгібіторів SGLT2 (табл. 1) як нової, інноваційної групи ефектів були проведені дослідження серцево-судинної безпеки ініційовані з рецептами. Базові дані для 10 досліджень, проведених та повідомлених між 2013 і 2017 роками, зведені в таблицю 2, а результати - у таблицях 3А та 3В.
Дослідження з інгібіторами DPP4
Інгібітори DPP4 забезпечують стійкий фізіологічний рівень GLP1 та GIP, інгібуючи фермент DPP4, який розкладає інкретинові гормони (GLP1 та глюкозозалежний інсулінотропний пептид [GIP]). Антигіперглікемічний ефект обумовлений головним чином глюкозозалежним збільшенням секреції інсуліну та глюкозозалежним пригніченням секреції глюкагону. Доступні пероральні препарати, п’ять їх представників в Угорщині та їх фіксовані комбінації з метформіном, і за певних умов їх можна замовити із 70% субсидією на лікування діабету 2 типу (14–16). Нещодавно фіксовані комбінації інгібіторів DPP4 та інгібіторів SGLT2 також були зареєстровані в Європейському Союзі, але вони все ще мають бути впроваджені в Угорщині (Таблиця 1).
Результати трьох досліджень безпеки серцево-судинної системи (SAVOR, EXAMINE, TECOS), опублікованих до цього часу з інгібіторами DPP4, були відомі порівняно давно. Дослідження SAVOR, хоча розвиток первинної кінцевої точки підтверджував серцево-судинну безпеку саксагліптину, задокументувало несподіване збільшення ризику госпіталізації з приводу серцевої недостатності (17). Згодом клінічні події, пов’язані з серцевою недостатністю, пов’язані з новими інноваційними складами, були ретельно відстежувані. Результати дослідження EXAMINE з алогліптином були кращими в цьому відношенні, але не цілком викликають занепокоєння (18). Результати TECOS із ситагліптином переконливо підтвердили безпеку препарату, включаючи госпіталізацію з приводу серцевої недостатності (19). Однак користь для серцево-судинної системи не була продемонстрована в жодному з досліджень.
Дослідження з інгібітором SGLT2
Інгібітори SGLT2 здійснюють свої дії через точку ниркової атаки, пригнічуючи реабсорбцію глюкози в канальцях, що призводить до збільшення глюкозурії та зниження рівня глюкози в крові. Ефект не залежить від інсуліну. На додаток до ефективного гіпоглікемічного інгібування, інгібітори SGLT2 також зменшують масу тіла після втрати глюкози при глюкозурії. Крім того, антигіпертензивний ефект, пов’язаний із збільшенням діурезу та натрійурезу, також є корисним. За спостережуваною користю для серцево-судинної системи кореляція, пов’язана зі зміною об’єму, є найбільш важливою (20). На цю можливість свідчить і той факт, що корисна зміна проявляється досить помітно за короткий час (3-6 місяців). Препарати, як правило, добре переносяться, із збільшенням частоти генітальних мікотичних інфекцій як побічний ефект, особливо у жінок. Також повідомлялося про випадки атипового кетоацидозу. Інгібітори SGLT2 розширюють асортимент пероральних антидіабетиків, і їх можна замовити із 70% субсидією в Угорщині. Також доступні фіксовані комбінації з метформіном. Фіксовані комбінації інгібіторів SGLT2 та інгібіторів DPP4 вже зареєстровані в Європейському Союзі (але все ще впроваджуються в Угорщині) (Таблиця 1).
Результати дослідження EMPA-REG OUTCOME з емпагліфлозином (7) У 2015 році професійна громадськість була здивована даними, які цікавили кардіологів, оскільки вони задокументували не тільки серцево-судинну безпеку, а й помітну користь емпагліфлозину (табл. . Для емпагліфлозину (порівняно з плацебо) було статистично достовірно менше серцево-судинних подій із відносним зниженням ризику емпагліфлозину на 14% у первинній об'єднаній кінцевій точці (співвідношення шансів 0,86; 95% ДІ: 0,74-0, 99; р = 0,04 для переваги) ). Статистично значимо менше було серцево-судинних смертей, а подібні показники смертності та госпіталізацій через серцеву недостатність були настільки ж сприятливими (табл. 4).
Результати Програми CANVAS з канагліфлозином для нас теоретично важливі, оскільки вони відтіняють ідею групового ефекту інгібіторів SGLT2, але не мають жодних внутрішніх наслідків, оскільки препарат не продається в Угорщині. Програма CANVAS оцінила дані CANVAS, запущених у 2009 році, та CANVAS-R (CANVAS-Renal), розпочатих у 2014 році. Співвідношення шансів на ризик первинної об'єднаної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт) становило 0,86 (95% ДІ: 0,75-0,97; p 400 000 пацієнтів: дослідження CVD-REAL 2. J Am Coll Cardiol 2018 7 березня pii: S0735-1097 (18) 33528-9 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.009 [попереднє електронне спілкування].
27. Джерменді Гі. GLP-1-міметики в діабетологічній практиці - поточні події наприкінці 2016 року. Метаболізм 2016; 14: 320–324.
28. Пфеффер М.А., Клаготт Б, Діаз Р. та ін. Ліксисенатид у пацієнтів з діабетом 2 типу та гострим коронарним синдромом. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225
29. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; Навчальна група EXSCEL. Вплив екзенатиду раз на тиждень на серцево-судинні наслідки при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2017; 377: 1228–1239. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917
30. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Результати ліраглутиду та серцево-судинної системи при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2016; 375: 311–322. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
31. Наук М.А., Мейєр Дж. Дж., Кавендер М.А. та ін. Серцево-судинні дії та клінічні результати з агоністами глюкагоноподібного пептиду-1 та інгібіторами дипептидилпептидази-4. Тираж 2017; 136: 849–870. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028136
32. Марсо С.П., Бейн С.К., Консолі А та ін. Результати семаглутиду та серцево-судинної системи у пацієнтів з діабетом 2 типу. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
33. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al; DEVOTE Study Group. Ефективність та безпека деглюдеку проти гларгіну при цукровому діабеті 2 типу. N Engl J Med 2017; 377: 723–732. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615692
34. Еванс П.М., Бейн СК. Омаригліптин для лікування цукрового діабету 2 типу. Експерт Opin Pharmacother 2016; 17: 1947–1952. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2016.1218472
35. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen ML, et al. Вплив перорального семаглутиду порівняно з плацебо та підшкірним семаглютидом на контроль рівня глікемії у пацієнтів з діабетом 2 типу: рандомізоване клінічне дослідження. JAMA 2017; 318: 1460–1470. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752
36. Розенсток J, Buse JB, Azeem R та ін. Ефективність та безпека ITCA 650, нового агоніста рецепторів GLP-1, при цукровому діабеті 2 типу, який не контролюється пероральними антидіабетичними препаратами: Випробування FREEDOM-1 Догляд за діабетом 2018; 41: 333–340. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1306
37. Garg SK, Henry RR, Banks P, et al. Ефекти додавання сотагліфлозину до інсуліну у пацієнтів з діабетом 1 типу. N Engl J Med 2017; 377: 2337–2348. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
38. Terra SG, Focht K, Davies M, et al. Фаза III, дослідження ефективності та безпеки монотерапії ертугліфлозином у людей із цукровим діабетом 2 типу, недостатньо контролюється лише дієтою та фізичними вправами. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 721–728. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12888.
39. Meier JJ, Nauck MA. Терапія на основі інкретину: де ми будемо через 50 років? Діабетологія 2015; 58: 1745–1750. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3608-6
40. Шернтханер G, Шернтханер-Рейтер М.Х., Шернтханер GH. EMPA-REG та інші дослідження серцево-судинних результатів знижувачів глюкози: наслідки для майбутніх стратегій лікування цукрового діабету 2 типу. Clin Ther 2016; 38: 1288–1298. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.04.037
42. Schnell O, Stand E, Catrinoiu D, et al. Звіт із 1-го Саміту досліджень серцево-судинних захворювань (CVOT) щодо діабету та серцево-судинних захворювань (D & CVD) Дослідницької групи EASD. Cardiovasc Diabetol 2016; 15:33. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-016-0357-x
43. Schnell O, Standl E, Catrinoiu D, et al. Звіт із 2-го Саміту досліджень серцево-судинних захворювань (CVOT) щодо діабету та серцево-судинних захворювань (D & CVD) Дослідницької групи EASD. Серцево-судинний Діабетол 2017; 16: 35. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0508-8
44. Schnell O, Stand E, Catrinoiu D, et al. Звіт із 3-ї зустрічі на вищому рівні щодо серцево-судинних захворювань (CVOT) щодо діабету та серцево-судинних захворювань (D & CVD) Дослідницької групи EASD. Cardiovasc Diabetol 2018; 17:30 DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0667-2
45. Американська діабетична асоціація: стандарти медичної допомоги при цукровому діабеті - 2017. Догляд за діабетом 2017; 40 (додаток 1): S64 - S74.
46. Jermendy Gy. Ліраглутид - препарат агоніста рецептора GLP-1 із серцево-судинною користю, оновлена інформація про призначення. Обмін речовин 2017; 15: 237–241.
47. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Настанови ESC з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності 2016 року: Робоча група з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності Європейського кардіологічного товариства (ESC), розроблена за спеціального внеску Асоціації серцевої недостатності (HFA) ) ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–2200. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128
48. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 Європейські настанови з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці: Шоста спільна робоча група Європейського товариства кардіологів та інших товариств з питань профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці (створена представниками 10 товариств та запрошеними експертами), розроблена з особливим внеском Європейська асоціація з серцево-судинної профілактики та реабілітації (EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2315–2381. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106
49. Рекомендації медичних працівників - щодо діагностики цукрового діабету, антигіперглікемічного лікування та догляду за діабетиками у дорослому віці (ред. Gy. Jermendy, автор Zs Gaál, Gerő L, Hidvégi T, Gy. Diabetologia Hungarica 2017; 25: 3–77.
50. Jermendy Gy, Lengyel Cs, Várkonyi T. Серцево-судинний ризик та нові, інноваційні протидіабетичні засоби - зміна ставлення до лікування діабету 2 типу. Метаболізм 2018; 16: 17–21.
51. Маурович - Горват П, Ференчик М, Ворос С та ін. Комплексна оцінка нальоту за допомогою коронарної КТ-ангіографії. Nat Rev Cardiol 2014; 11: 390–402. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.60
52. Celeng C, Maurovich - Horvat P, Ghoshhajra BB, et al. Прогностичне значення ангіографії коронарної комп'ютерної томографії у хворих на цукровий діабет: мета - аналіз. Догляд за діабетом 2016; 39: 1274–1280. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-0281
53. Guaricci AI, De Santis D, Carbone M, et al. Оцінка коронарного атеросклерозу за допомогою коронарної КТ-ангіографії у безсимптомної діабетичної популяції: критичний систематичний огляд літератури та перспективи. Biomed Res Int 2018; 2018: 8927281. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/8927281
54. Яносі А. Інфаркт міокарда 2016: частота, допомога, прогноз. Кардіологія Hungarica 2017; 47: 336–340. DOI: https://doi.org/10.26430/CHUNGARICA.2017.47.5.336
55. Rydén L, Grant PJ, Anker SD та ін. Настанови ESC щодо діабету, додіабету та серцево-судинних захворювань, розроблені у співпраці з EASD: Робоча група з питань діабету, додіабету та серцево-судинних захворювань Європейського кардіологічного товариства (ESC) та розроблена у співпраці з Європейською асоціацією дослідження діабету (EASD). Eur Heart J 2013; 34: 3035-3087. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht108
Працює на WordPress та WordPress Theme, створених за допомогою Artisteer. ->