- реферат
- мета:
- методи:
- результати:
- висновок:
- вступ
- Матеріали і методи
- Клінічне дослідження мідазоламу китайською мовою після перорального прийому
- Розробка моделі PBPK
- Віртуальне населення
- Мідазолам PBPK модель
- Моделювання фармакокінетики мідазоламу китайською мовою після перорального прийому
- результат
- демографія
- Фармакокінетика мідазоламу у китайців після 20-80 років
- Моделювання концентрації мідазоламу в плазмі з часом
- Прогнозування кліренсу мідазоламу
- обговорення
- Фармакокінетика мідазоламу по-китайськи після прийому всередину
- Моделювання мідазоламу PBPK
- Дослідження впливу на фармакокінетику мідазоламу за допомогою моделі PBPK
- Внесок автора
реферат
Оцініть імітаційний етнічний симулятор SimCYP, щоб передбачити фармакокінетику мідазоламу, типового субстрату CYP3A4/5, китайською мовою після перорального прийому.
методи:
Фізіологічно заснована фармакокінетична модель (PBPK) мідазоламу була розроблена з використанням популяційного імітатора SimCYP, який включає демографічні, фізіологічні та ферментативні дані про китайське населення. Клінічне дослідження було проведено у 40 китайських суб'єктів (половина з яких - жінки), які отримували разову пероральну дозу 15 мг мідазоламу. Випробовуваних розподілили на 4 групи за віком (20-50, 51-65, 66-75 та старше 76 років), визначали фармакокінетичні профілі кожної вікової та статевої групи, а результати використовували для перевірки моделі PBPK.
результати:
Після перорального прийому плазмові профілі мідазоламу з часом моделювали віртуальною китайською мовою, добре узгоджуючись із спостережуваними профілями, а також AUC та Cmax. Крім того, у суб'єктів різного віку (20-80 років) співвідношення прогнозованого та спостережуваного кліренсу становило від 0, 86 до 1, 12.
висновок:
Модель SimCYP PBPK точно прогнозувала фармакокінетику мідазоламу у китайців від підліткового віку до старості. Це дослідження може надати нові уявлення про прогнозування опосередкованої CYP3A4/5 фармакокінетики серед населення Китаю порівняно з Кавказом та іншими етнічними групами, що може підтримати раціональну схему мостових клінічних випробувань.
З 2014 року Китай є другим за величиною фармацевтичним ринком після США 1. Багато великих фармацевтичних компаній збільшили свою присутність у Китаї, що призвело до різкого збільшення кількості клінічних випробувань за останнє десятиліття 2, 3. Не дивно, що сферою стратегічної спрямованості галузі є швидша реєстрація продукції та вихід на цей ринок, що розвивається; однак затримки трапляються через критичну стурбованість тим, що потенційні етнічні відмінності можуть призвести до значної мінливості у співвідношенні доза-реакція, що в кінцевому рахунку вплине на безпеку та ефективність 4, 5 .
Добре відомо, що CYP3A є важливим метаболічним шляхом, відповідальним за метаболізм приблизно 50% -60% терапевтичних препаратів 28; тому необхідно оцінити доцільність моделей PBPK CYP3A для населення Китаю. Метою цього дослідження було оцінити китайську популяційну модель SimCYP щодо мідазоламу (субстрат CYP3A4/5), використовуючи підхід зверху вниз, та дослідити, чи добре засвоєна фармакокінетика препаратів, які переважно метаболізуються CYP3A4/5.
Матеріали і методи
Клінічне дослідження мідазоламу китайською мовою після перорального прийому
Було включено 40 китайських предметів, які були розділені на 4 групи (20-50, 51-65, 66-75 та> 76 років). Кожна вікова група включала 10 випробовуваних (половина чоловіків та половина жінок). У день дослідження обстеженим вводили одну таблетку мідазоламу (15 мг/таблетку, Nhwa Pharmaceutical Co., Сюйчжоу, Китай) з 250 мл води після нічного голодування. Стандартний прийом їжі вводили через 4 та 10 годин після дозування. Серійні зразки крові (по 5 мл у кожну точку часу) відбирали у такі моменти часу: 0 (перед введенням дози), 0, 25, 0, 5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8 та Через 12 годин після введення. Для визначення концентрації мідазоламу у плазмі крові застосовували перевірений метод ВЕРХ-МС/МС. Аналіз був лінійним між 0,5 і 250 нг/мл, а нижня межа кількісного визначення (LLOQ) становила 0,5 нг/мл. Три аналізи якості (1, 5, 100 та 200 нг/мл) також були проаналізовані для забезпечення якості біологічного тесту.
Мідазолам PBPK модель
Для моделювання був використаний складений набір SimCYP для мідазоламу, а вхідні параметри зведені в Таблицю 1. Для абсорбції використовували 32-сегментну модель розширеного метаболізму поглинання (ADAM) SimCYP. Оскільки таблетки мідазоламу, що використовувались у цьому дослідженні, були розроблені для негайного вивільнення (ІЧ), профілі розчинення ІК-таблеток були отримані за допомогою тесту на розчинення in vitro та включені в модель ADAM. Через високу ліпофільність мідазоламу для покращення відновлення профілів плазмової концентрації з часом було використано повну модель PBPK. Обсяг розподілу прогнозували за допомогою методу Rodgers et al. 33 та стандартну кінетику ферменту мідазоламу SimCYP використовували для моделювання елімінації. Через відсутність даних про кількість печінки та кишечника CYP3A4/A5 у китайської популяції були зроблені наступні припущення, як описано у Barter et al. 11: (1) печінкова кількість CYP3A5 у китайській та японській мовах вважалася однаковою; (2) Чисельність китайського кишечника CYP3A4/5 була скоригована з урахуванням кількості кавказців на основі співвідношення між чисельністю CYP3 у печінці кавказців та китайців 31 .
Стіл в натуральну величину
Моделювання фармакокінетики мідазоламу китайською мовою після перорального прийому
Моделювання проводили для суб'єктів у 4 вікових групах (20-50, 51-65, 66-75 та> 76 років), використовуючи загальний профіль китайського населення SimCYP. Кожне моделювання проводили для 10 експериментів із 100 особами (загалом n = 1000, із співвідношенням жінок 0,5). Дизайн дослідження був ідентичним фактичному клінічному дослідженню: разову дозу 15 мг мідазоламу вводили голодному суб'єкту з 250 мл води о 8:00 ранку, і дослідження тривало 12 годин.
результат
демографія
Сорок суб'єктів Китаю, які закінчили клінічне дослідження, та демографічні дані наведені в таблиці 2. Розподіл середніх демографічних даних (вік, зріст, вага та індекс маси тіла) цих суб'єктів був порівнянним із віртуальним китайським населенням, що моделювався SimCYP.
Стіл в натуральну величину
Фармакокінетика мідазоламу у китайців після 20-80 років
Для отримання надійних даних ПК для оцінки моделі було розроблено та проведено клінічне дослідження на сорока китайських суб'єктах (у віці 23-80 років), які отримували 15 мг мідазоламу. Середні фармакокінетичні параметри та середні профілі концентрації перорального мідазоламу наведені в таблиці 3 та на малюнку 1. Мідазолам всмоктувався швидко, із середнім значенням t max 0,7 години та елімінацією t 1/2 3-5 годин після перорального прийому. кліренс (CL/F) становив 65–75 л/год, а середній об’єм розподілу (V/F) становив 350–420 L. Статистичний аналіз показав, що не було суттєвих відмінностей у системному впливі плазми крові (AUC та Cmax). ), CL/F та V/F для мідазоламу між 4 віковими групами (P> 0,05). Крім того, не було суттєвих відмінностей між жінками та чоловіками (Р> 0,05) щодо цих параметрів. Ці результати свідчать про те, що на фармакокінетику мідазоламу після перорального прийому не впливали вік та стать пацієнта.
Стіл в натуральну величину
Середні плазмові концентрації мідазоламу після перорального прийому у китайців (n = 40).
Повнорозмірне зображення
- Завантажте слайд PowerPoint
Моделювання концентрації мідазоламу в плазмі з часом
Імітовані та спостережувані профілі часу концентрації плазми та часу мідазоламу у китайців після перорального прийому показані на малюнку 2, а таблиця 4 узагальнює спостережувані та передбачувані параметри ФК. Ці дані свідчать про те, що використання моделі SimCYP ADAM та повної моделі PBPK призвело до адекватних профілів концентрації та плазми часу у віртуальній китайській мові. Для суб'єктів віком 20-50 років очікувались Cmax та AUCo -t 63,4 нг/мл та 184,1 год · нг/мл відповідно. Ці значення добре узгоджувались із спостережуваними даними 68,7 нг/мл та 192,7 год · нг/мл. Прогнози Cmax та AUC також були порівнянними з прогнозами для осіб середнього та літнього віку (51-65 років та 66-80 років) (Таблиця 4).
Модельовані середні концентрації плазми - час (лінія) та спостережувані профілі концентрації мідазоламу в плазмі крові - часу (тіло) у китайців після перорального прийому. (A) 20-50 років; (B) 51-65 років; (C) 66-75 років; (D)> 76 років. Блакитна лінія представляє 90-й процентиль віртуального населення.
Повнорозмірне зображення
- Завантажте слайд PowerPoint
Стіл в натуральну величину
Прогнозування кліренсу мідазоламу
Після моделювання у 1000 віртуальних китайців для кожної вікової групи (20-50, 51-65, 66-75 та> 76 років) пероральний кліренс 81, 5, 66, 5, 60, 7 та 53, 8 л/год прогнозовані, відповідно спостережувані значення. становили 73, 0, 59, 8, 66, 5 та 62,4 л/год. Співвідношення передбачуваного та спостережуваних заповітів було між 0, 8 і 1, 25 (табл. 4). Ці моделювання продемонстрували, що нинішня модель PBPK мідазоламу цілком може отримати кліренс мідазоламу китайською мовою.
Далі ми спробували використовувати модель PBPK для дослідження впливу віку та статі на фармакокінетику мідазоламу в китайській мові. Після моделювання у віртуальних китайських суб'єктів (n = 1000, з часткою жінок 0, 5), ми спостерігали регресію AUC, Cmax та CL у порівнянні з віком (рис. 3). Ці дані свідчать про те, що прогнозовані значення AUC, Cmax та CL у китайських віртуальних суб'єктів не тісно пов'язані з віком, що узгоджується з нашими спостереженнями з клінічного дослідження. Крім того, одностороння ANOVA показала, що між віртуальними суб’єктами жіночої та чоловічої статі не було значущих відмінностей щодо прогнозованих AUC, Cmax та CL (P> 0,05).
Зв'язок прогнозованого перорального рівня CL, AUC та C max до віку (n = 1000).
Повнорозмірне зображення
- Завантажте слайд PowerPoint
обговорення
CYP3A є одним з найважливіших метаболічних шляхів і відповідає за метаболізм приблизно 50% -60% ліків на ринку 28. Бартер та ін. Нещодавно вони опублікували етнічно специфічну модель PBPK для прогнозування опосередкованої CYP3A фармакокінетики в популяціях Китаю та Кавказу 11. На жаль, прогнозований пероральний кліренс мідазоламу в китайській мові був удвічі вищим, ніж у попередніх публікаціях, і вважається, що відсутність якості клінічних даних та значна мінливість результатів між дослідженнями можуть потенційно передбачити.
У цьому дослідженні ми розробили модель PBPK мідазоламу для CYP3A4/5, використовуючи китайську базу даних популяції SimCYP, і підтвердили нашу модель, використовуючи дослідження зверху вниз у клінічному дослідженні сорока китайських суб’єктів (23–80 років).
Далі модель PBPK використовувалась для дослідження впливу віку та статі на фармакокінетику мідазоламу у китайців після перорального прийому.
Фармакокінетика мідазоламу по-китайськи після прийому всередину
Фармакокінетика перорально введеного мідазоламу вивчалася у 40 суб'єктів китайського похилого віку (23-80 років). Це перше дослідження, що характеризує ФК властивості мідазоламу в китайській мові протягом середнього та похилого віку (> 50 років). У цьому дослідженні ми продемонстрували, що мідазолам швидко всмоктувався із загальним часом максимальної концентрації 0,7 год після перорального прийому, що відповідає високоліпофільним властивостям мідазоламу, що призводить до швидкого всмоктування. Статистичний аналіз показав, що між 4 віковими групами (20-50, 51-65, 66-75 та> 76 років) не було суттєвих відмінностей у системному впливі на плазму (AUC та C max), CL/F або V/F. > 0, 05). Такі ж результати були отримані щодо статі (Р> 0,05). Ці дані свідчать про те, що фармакокінетика мідазоламу в китайській мові після перорального прийому не залежить від віку та статі, і цей висновок узгоджується з дослідженнями на кавказцях 34, 35, 36, 37 .
Як оральний снодійний засіб, мідазолам існує на ринку Китаю вже багато років; однак фармакокінетичних досліджень 25, 26, 27 було небагато, і між дослідженнями існувала значна варіабельність (табл. 5). На диво, подвійні піки залежних від часу профілів концентрації мідазоламу в плазмі спостерігались у деяких китайських суб'єктів, яким давали домашні таблетки мідазоламу (NHwa Pharm Co China) 26; однак цього не спостерігалося в інших дослідженнях, в яких препарат був розроблений у вигляді розчину або таблетки від інших постачальників 25, 27. Ці дослідження дозволяють припустити, що ефекти препарату слід враховувати при моделюванні PBPK для перорального прийому мідазоламу.
Стіл в натуральну величину
Моделювання мідазоламу PBPK
Дослідження впливу на фармакокінетику мідазоламу за допомогою моделі PBPK
Попередні дослідження на Кавказі показали, що фармакокінетика мідазоламу не зазнала впливу у віці 34, 35, 36, 37 років; однак ця тема ніколи не досліджувалась китайською мовою. У цьому дослідженні для перевірки фізіологічних ефектів віку на фармакокінетику мідазоламу в китайській мові була використана перевірена модель PBPK.
Мідазолам - це препарат із незначним коефіцієнтом екстракції, і його кліренс залежить від кровотоку в печінці та внутрішнього кліренсу 40, 41. На основі моделювання печінковий кровотік (розрахований як 19% серцевого викиду 11), як видається, залежить від віку (рис. 4А). На противагу цьому, не очікувалось, що внутрішній кліренс мідазоламу CYP3A відрізнятиметься між літніми та молодими суб’єктами, оскільки активність CYP3A не змінювалася з віком 42, 43 роки, і моделювання моделі PBPK підтверджувало цю гіпотезу (Рисунок 4B). Якщо припустити, що і Fa, і Fg (частка лікарського засобу, що потрапляє в ентероцити та виходить із метаболізму кишкової стінки першого проходження), не впливають на вік, очікується, що лише біодоступність мідазоламу впливатиме лише на зв’язування з білками. Оскільки мідазолам злегка зв'язується з білком 35, ми не очікували ніякої різниці в експозиції мідазоламу між молодими та літніми суб'єктами. Ці гіпотези були підтверджені нашими моделюваннями з використанням віртуальних китайських об’єктів; тому сучасна модель PBPK може ідентифікувати вплив віку на фармакокінетику мідазоламу з фізіологічної точки зору.
Взаємозв'язок між імітованим кровотоком у печінці та кількістю CYP3A4 (n = 1000).
Повнорозмірне зображення
- Завантажте слайд PowerPoint
Коротко, китайська популяційна модель SimCYP для мідазоламу була перевірена шляхом порівняння її прогнозів з нашими спостереженнями. Хоча існують обмеження та припущення щодо кількості печінки та кишечника CYP3A4/5 у китайській мові, передбачається, що китайська симуляційна модель популяції SimCYP може обґрунтовано передбачити опосередковану CYP3A4/5 фармакокінетику в китайській мові. Як результат, ця здатність може призвести до раннє виявлення етнічної чутливості населення Китаю, а також необхідність та розробка реальних досліджень лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4/5. o додаткові фізіологічні та генетичні дані. Крім того, використання цієї моделі для інших препаратів може додатково продемонструвати її сильні та слабкі сторони.
Внесок автора
Дослідження було розроблено Pei HU, Ji JIANG та Jun SHI; Дослідження проводили Ся ЧЕН та Хун-юн ВАНГ; Хун-юн ВАНГ проаналізував дані та написав статтю; Червень SHI переглянув документ.