ОРЛІСТАТ
ОПИС
Орлістат є інгібітором шлунково-кишкової ліпази, що виробляється Streptomyces toxytricini який використовується для лікування ожиріння та підтримки ваги у поєднанні з гіпокалорійною дієтою. Орлістат діє місцево, перешкоджаючи засвоєнню харчових жирів. Орлістат показаний пацієнтам з індексом маси тіла > 30 кг/м2 або > 27 кг/м2, якщо також присутні інші фактори ризику (гіпертонія, діабет або дисліпідемія). Результати дворічного клінічного дослідження, проведеного в 18 центрах, показали значне зниження ваги у пацієнтів з індексом маси тіла від 30 до 43 кг/м2. Одночасно спостерігалося зниження інсуліну натще і ЛПНЩ.
Механізм дії: орлістат призводить до зниження ваги, пригнічуючи засвоєння поживних речовин. У шлункових та підшлункових ліпазах утворюється конвалентний зв’язок між одним із серинових залишків ферменту та стінкою кишечника, що перешкоджає ліпазі гідролізувати дієтичні тригліцериди до жирних кислот та моногліцеридів. Таким чином поглинання жиру зменшується. Як наслідок, споживання калорій зменшується, енергетичний баланс стає негативним і відбувається втрата ваги. При рекомендованих дозах 120 мг орлістату 3 рази на день поглинання жиру зменшується на 30%.
Фармакокінетика: Орлістат демонструє мінімальне системне всмоктування. Пікові рівні в плазмі (99% до білків плазми. Орлістат метаболізується в кишечнику до неактивних або майже неактивних метаболітів, і 83% дози виводиться у незміненому вигляді. Виведення з нирок становить менше 2% дози. Період напіввиведення всмоктаного порція орлістату становить 1-32 години.
Токсичність: Дослідження канцерогенності на щурах та мишах не показали жодного канцерогенного потенціалу орлістату у дозах до 1000 мг/кг/день та 1500 мг/кг/день відповідно. Для мишей та щурів ці дози в 38 і 46 разів перевищують рекомендовану добову дозу для людини.
Орлістат не виявив будь-яких виявлених мутагенних або генотоксичних речовин у групі стандартних тестів: тест Еймса, тест мутації клітин ссавців (V79/HPRT), тест in vitro кластогенезу в периферичних лімфоцитах людини, позаплановий тест синтезу ДНК (UDS) гепатоцити та мікроядерний аналіз мишей in vivo.
При застосуванні щурам у дозі 400 мг/кг/день у дослідженні фертильності та розмноження орлістат не мав помітних побічних ефектів. Ця доза в 12 разів перевищує добову дозу для людини.
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Лікування ожиріння у поєднанні з дієтою та фізичними вправами:
- Дорослі: 120 мг тричі на день під час їжі або через годину після їжі. Більші дози не рекомендуються, оскільки більшої втрати ваги не досягається.
- Діти: Ефективність та безпека застосування Орлістату у дітей не оцінювались.
Спеціальних рекомендацій для пацієнтів з печінковою недостатністю та пацієнтів з нирковою недостатністю не опубліковано. Однак, оскільки абсорбція цього препарату практично дорівнює нулю, не очікується, що коригування доз буде необхідним.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Кишкові жирні кислоти індукують секрецію холецистокініну (CCK) клітинами слизової оболонки шлунка, і цей гормон, у свою чергу, стимулює скорочення жовчного міхура. Орлістат спричиняє зниження концентрації холецистоцицину після їжі за рахунок зменшення кількості жирних кислот, що містяться в просвіті кишечника. Хоча дослідження на добровольцях не показали зменшення скорочень жовчного міхура, не встановлено, чи міг цей ефект спричинити утворення жовчнокам'яної хвороби. Тому орлістат протипоказаний пацієнтам із холестазом.
Через вплив на засвоєння поживних речовин та вітамінів, орлістат протипоказаний пацієнтам із синдромом хронічної мальабсорбції.
Орлістат відносно протипоказаний при ожирінні через органічні причини, такі як гіпотиреоз. Перед початком лікування орлістатом слід визначити причини ожиріння.
Оскільки орлістат спричиняє втрату ваги, існує ризик зловживання з боку деяких пацієнтів, включаючи пацієнтів з нервовою анорексією або булімією. Цих пацієнтів не слід лікувати орлістатом.
Орлістат підвищує рівень оксалатів у сечі, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із нефролітіазом оксалату кальцію в анамнезі та гіпероксалурією.
Орлістат класифікується до категорії Х ризику при вагітності. Орлістат не рекомендується застосовувати під час вагітності, оскільки немає контрольованих клінічних досліджень у вагітних. У експериментальних тварин пероральні дози орлістату до 800 мг/кг/добу не викликали тератогенності та ембріотоксичності. Однак дослідження на тваринах не завжди передбачають реакцію людини.
Орлістат не слід призначати жінкам під час лактації, оскільки невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко.
ВЗАЄМОДІЇ
Через механізм дії орлістату існує ймовірність того, що цей препарат може впливати на всмоктування інших препаратів та дієтичних добавок. Показано, що орлістат знижує всмоктування вітаміну Е (у вигляді ацетату) та бета-каротину на 30% до 60%. Вплив орлістату на інші вітамінні добавки невідомий. Однак у пацієнтів, які довго лікувались орлістатом, спостерігалось зниження рівня вітаміну А, вітаміну D, вітаміну Е та бета-каротину порівняно з пацієнтами групи плацебо. Рекомендується, щоб пацієнти, які лікуються орлістатом хронічно, отримували добавки жиророзчинних вітамінів, за винятком мегадоз вітаміну Е, які можуть протидіяти дії вітаміну К.
Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтам, які отримують разом з орлістатом препарати, отримані з жиророзчинних вітамінів, таких як ацитретин, бексаротен, кальцифедіол, кальцитріол, дигідротахістерол, доксеркальциферол, ергокальциферол, вітамін D2, ізотретиноїн та третиноїн, оскільки це може зменшити його всмоктування, а отже, його ефективність. Хоча змін ефекту варфарину та рівнів остеокальцину (маркера вітаміну К) не спостерігалося, рівень цього у плазмі крові, як правило, знижується під час лікування орлістатом. Оскільки на параметри коагуляції може впливати зниження вмісту вітаміну К, рекомендується, щоб пацієнти, стабілізовані антикоагулянтами, адекватно контролювались, якщо починають лікування орлістатом.
Біодоступність циклоспорину знижується при введенні орлістату. Хоча природа цієї взаємодії невідома, пацієнтів, які отримували циклоспорин, що починають терапію орлістатом, слід контролювати, щоб уникнути субтерапевтичних концентрацій імунодепресанта. Крім того, щоб уникнути можливості втручання в абсорбцію, рекомендується вводити дозу циклоспорину щонайменше за 2 години до дози орлістату.
Хоча фармакокінетичних або фармакодинамічних змін глібуриду не спостерігалось у пацієнтів, що не страждають ожирінням, які отримували орлістат 80 мг тричі на день протягом 5 днів, індуковані орлістатом вага та дієтичні зміни можуть поліпшити метаболічний контроль діабету. Значній кількості пацієнтів із діабетом типу, стабілізованим під сульфонілсечовинами, довелося зменшити або утримати свої антидіабетичні дози протягом року лікування орлістатом.
Плазмові концентрації правастатину збільшувались на 30% при застосуванні орлістату по 120 мг 3 рази на день протягом 10 днів у 24 пацієнтів з гіперхолестеринемією. Індукований орлістатом адитивний гіполіпідемічний ефект при застосуванні разом із правастатином.
Не спостерігалось взаємодій у нормальних пацієнтів, які отримували орлістат та оральні контрацептиви, дигоксин, ніфедипін (таблетки пролонгованої дії) та фенітоїн. Алкоголь також не змінює ефекту орлістату.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Найпоширеніші побічні ефекти, що спостерігались при застосуванні орлістату, були шлунково-кишковими та були принаймні вдвічі частішими, ніж у плацебо. Сюди входять метеоризм, невідкладність калу, нетримання калу, стеаторея, жирні плями та посилене спорожнення кишечника. Загалом ці побічні реакції були легкими або помірними та тривали менше одного тижня у 50% випадків. У довгострокових клінічних дослідженнях 9,1% пацієнтів повинні були припинити лікування протягом першого року через побічні ефекти, особливо стеаторею, порівняно з лише 4% у пацієнтів з плацебо. На другий рік побічні ефекти були подібними в групах орлістатів або плацебо. Побічні ефекти можуть посилитися, якщо жир становить більше 30% калорій у раціоні.
Іншими рідше спостерігаються побічними ефектами: біль у животі, нудота/блювота, інфекційна діарея, біль, гінгівіт, біль у спині, артрит, міалгія, дисменорея та втома.