Перегляньте статті та вміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

можливість

Будьте в курсі постійно завдяки сповіщенням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Продовження публікації як "Ендокринологія, діабет та харчування". Більше інформації

Індексується у:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Індекс наукового цитування розширений, Звіти про цитування журналів/Science Edition, IBECS

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

Ліраглутид - це агоніст рецептора GLP-1, схвалений для лікування цукрового діабету 2 типу (DM2), який покращує глікемічний контроль при низькому ризику гіпоглікемії, зменшує масу тіла, покращує інші фактори серцево-судинного ризику та має потенційний захисний ефект на функцію бета-клітин. . Все це в довгостроковій перспективі може призвести до зменшення ускладнень цієї хвороби.

Ці переваги ставлять ліраглутид як бажаний варіант лікування після відмови монотерапії порівняно з іншими наявними в даний час препаратами, враховуючи, що ймовірність досягнення складеної мішені HbA 1c 1c

Цукровий діабет 2 типу (ЦД2) є однією з найважливіших супутніх захворювань, пов’язаних із центральним або вісцеральним ожирінням, і нинішнє збільшення поширеності ДМ2 у світі паралельно такому, яке спостерігається при пандемії ожиріння. 80-90% пацієнтів із СД2 страждають від надмірної ваги або ожиріння, що, в свою чергу, пов'язано з іншими факторами серцево-судинного ризику (ССЗН), такими як артеріальна гіпертензія (НТН), атерогенна дисліпідемія, мікроальбумінурія та збільшення значень прозапальних та протромботичних факторів. Отже, комплексне лікування СД2 має бути спрямоване на контроль усіх супутніх супутніх захворювань і включати, як основну вісь, втрату ваги, особливо вісцерального жиру. Зіткнувшись з класичною концепцією лікування ДМ2, яка зосереджена виключно на підтриманні глікованого гемоглобіну (HbA 1c) нижче певного порогу, все більша кількість експертів та консенсусних документів виступають за стабілізацію або відновлення функції бета-клітин, уникнення гіпоглікемії та досягнення ваги збиток 2,3 .

Агоністи рецептора GLP-1 (arGLP-1) - це нова фармакологічна група, характеристики якої полегшують досягнення цих цілей. Вони спричиняють втрату ваги, особливо вісцеральної втрати жиру, опосередковану центральним аноректичним ефектом та затримкою спорожнення шлунка, тривалим поліпшенням рівня глікемії за рахунок ефекту інкретину та самою втратою ваги, з низьким ризиком гіпоглікемії та користю для інших CVRF, такі як артеріальний тиск (АТ) або ліпіди, що може призвести до зменшення довгострокових макросудинних ускладнень 4. Існують також припущення щодо потенційного захисного ефекту на бета-клітину внаслідок пригнічення апоптозу, що може змінити природну історію хвороби, хоча для перевірки цієї інформації знадобиться кілька років.

Основними обмеженнями цієї терапевтичної групи є підшкірний шлях введення, вартість, побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, труднощі в прогнозуванні профілю пацієнта, який отримає хорошу реакцію на глікемію та вагу, та відсутність досвіду щодо його довготривалої безпеки .

Нудота виникає у високого відсотка пацієнтів на початку лікування, хоча, як правило, вона є слабкою та зникає через кілька днів або тижнів, що визначає низьку кількість відсівів у клінічних випробуваннях. Потенційні сприятливі ефекти ар-GLP-1 знаходять головний обмежуючий фактор у їх високій прямій вартості. Однак були опубліковані дані, які показують, що ця терапевтична група може зменшити загальну вартість лікування пацієнтів з ДМ2 порівняно з традиційними препаратами завдяки меншій кількості гіпоглікемії, покращенню супутніх захворювань, пов’язаних з ожирінням, і меншій потребі інших препаратів для контролю гіпертонія або дисліпідемія 5,6 .

Хоча мета-аналіз досліджень LEAD показав, що 75-78% пацієнтів, які отримували ліраглутид, одночасно покращують рівень HbA 1c і вагу, величина цього поліпшення є дуже різною 7, і дослідження, опубліковані на сьогоднішній день, виявили мало послідовних прогнозуючих базових факторів у відповідь на arGLP-1. Як правило, більш високі вихідні значення HbA 1c та показники індексу маси тіла (ІМТ) корелюють з вищою глікемічною та ваговою реакцією, 8 пацієнтів, які отримували сульфонілсечовини, як правило, мають меншу втрату ваги 9,10, а пацієнтів з еволюцією захворювання менше 3 років демонструють більший спад HbA 1c 11 .

Який фенотип пацієнта є ідеальним кандидатом для лікування ліраглутидом?

У клінічних випробуваннях фази III ліраглутид продемонстрував більше зменшення рівня HbA 1c, ніж сульфонілсечовини, глітазони, ситагліптин, інсулін гларгін та інші арГЛП-1 (рис. 1) 12-14. Цей ефект супроводжується втратою ваги за рахунок вісцерального жиру, більшою, ніж те, що отримують його компаратори (за винятком ексенатиду, без істотних відмінностей), та ризиком гіпоглікемії, подібної до плацебо і нижчою, ніж при сульфонілсечовинах 12. Все це робить імовірністю досягнення складеної мішені HbA 1c 7. Крім того, спостерігається знижуючий ефект систолічного АТ та зменшення ферментів печінки у пацієнтів з гіпертрансаміназією 15,16 .

Рисунок 1. Контрольовані клінічні випробування з ліраглутидом: вплив на HbA 1c. Ліраглутид продемонстрував перевагу над різними активними порівняльниками у зниженні HbA 1c у кількох рандомізованих клінічних випробуваннях фази III, включаючи інші агоністи, такі як ексенатид, ексенатид LAR та альбіглутид. Цей ефект спостерігається протягом усієї природної історії захворювання, саме тому він є препаратом, призначеним при подвійній та потрійній терапії, а також поєднується з інсуліном детеміром, коли він не може підтримувати адекватний глікемічний контроль. ЛІРА: ліраглутид; MET: метформін; ВГД: піоглітазон; SU: сульфонілсечовина; SITAGL: ситагліптин; TDZ: тіазолідиндіон.

Ці переваги, продемонстровані в цілому за допомогою арГЛП-1 та, зокрема, ліраглутиду, позиціонують цю фармакологічну групу як вибір лікування у пацієнтів з недостатньо контрольованим ЦД2 з монотерапією та ІМТ> 30 кг/м2. Сила цієї рекомендації більша у пацієнтів з більш високим ІМТ або переважанням черевного жиру, коротким часом розвитку хвороби, а також із наявністю метаболічного синдрому, артеріальної гіпертензії, стеатозу печінки або інших супутніх захворювань, які можуть поліпшитись із втратою ваги.

Технічний паспорт не рекомендує приймати ліраглутид, або його вказівка ​​буде недоречною за таких обставин: наявність вираженої симптоматичної гіперглікемії, що вимагає негайної інсулінотерапії, заміна інсуліну в розвиненому ДМ2 недостатньою функцією бета-клітин, шлунково-кишкові захворювання, які можуть погіршитись симптоматично з агоністами (запальні захворювання кишечника, діабетичний гастропарез), помірною або важкою нирковою дисфункцією з кліренсом креатиніну 17, печінковою недостатністю будь-якого ступеня, пацієнтами з особистим або сімейним анамнезом медулярного раку щитовидної залози, молодше 18 років, вагітними жінками чи плануванням під час вагітності, під час лактації та у немічних пацієнтів похилого віку зі зниженою м'язовою масою, у яких обмеження калорій може погіршити саркопенію 18 (рис. 2).

Рисунок 2. Профіль пацієнта-кандидата на ліраглутид. На рисунку представлені характеристики пацієнтів, яким найбільше вигідне лікування ліраглутидом. Загалом цей препарат показав переваги у широкого кола пацієнтів, але наявність одного або декількох факторів, зазначених у зеленому полі, пов’язано з додатковими терапевтичними ефектами. Таким чином, ми можемо отримати максимальну користь для пацієнтів із діабетом 2 типу, які погано контролюються метформіном, з часом розвитку діабету менше 3 років, ІМТ> 30 та кількістю живота> 102 см у чоловіків або> 88 см у жінок., який має критерії метаболічного синдрому, систолічної гіпертензії та інших супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням. Пацієнти з ІМТ 12-14,19 .

Малюнок 3. Критерії відбору агоніста GLP1-R. На рисунку показано переваги та недоліки комерційно доступних агоністів рецепторів GLP1 або на просунутих стадіях клінічного розвитку. Людські аналоги GLP1 не мають проблеми імуногенності, як у інкретиноміметиків. У кількох порівняльних дослідженнях ліраглутид продемонстрував більше зниження HbA 1c, ніж щоденний ексенатид, екзенатид LAR та альбіглутид, також досягаючи більшої втрати ваги, ніж ексенатид LAR та альбіглютид. Отже, ліраглутид має профіль ефективності та безпеки, що в даний час ставить його як агоніста вибору у більшості пацієнтів із СД2. * Екзенатид та ліксисенатид досягають більшого зниження рівня глюкози в крові після їжі порівняно з іншими агоністами лише під час їжі, в якій вони вводяться.

У якій еволюційній фазі захворювання? Що говорять путівники?

У Європі ліраглутид схвалений для досягнення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів з ДМ2 у подвійній комбінації з метформіном або сульфонілсечовиною або в потрійній комбінації з метформіном + сульфонілсечовина або метформін + тіазолідиндіон. Крім того, можна додати інсулін детемір, якщо не вдається досягти належного контролю за допомогою ліраглутиду. Однак він не вказується в монотерапії (на відміну від США чи Японії) або додається до попереднього лікування інсуліном. У нашій країні запроваджено обмежувальні адміністративні критерії щодо його фінансування, обмежуючи його застосування пацієнтам з ІМТ> 30, хоча цей препарат також продемонстрував свою ефективність у пацієнтів з ІМТ 10 .

З практичної точки зору, лікування ліраглутидом бажано починати на ранніх стадіях DM2, оскільки отримані клінічні переваги є більш актуальними, ніж на пізніх стадіях захворювання, коли ступінь погіршення функції бета-клітин вище. Крім того, зниження рівня HbA 1c більше у пацієнтів, які раніше отримували один протидіабетичний препарат, ніж при застосуванні 2 або більше препаратів 20-22. Однак слід підкреслити, що препарат показав ефективність у всіх еволюційних фазах захворювання, ймовірно, завдяки подвійному впливу на острівці підшлункової залози, що збільшує секрецію інсуліну та пригнічує секрецію глюкагону.

Рання терапія (перший та другий терапевтичні етапи)

Хоча в даний час в Європейському Союзі ліраглутид не має затверджених показань до монотерапії як першого терапевтичного етапу, новий консенсус Американської діабетичної асоціації та Європейської асоціації з вивчення діабету (ADA/EASD 2012) вважає, що якщо не Метформін може бути призначений інший пероральний засіб (сульфонілсечовина/глінід, піоглітазон або інгібітор DPP-4), а в деяких випадках, коли втрата ваги вважається важливим аспектом лікування, початкове введення агоніста препарату GLP-1 рецептор може бути корисним 3 .

У пацієнтів, у яких цілі контролю за допомогою монотерапії не досягнуті, або у яких після періоду належного контролю спостерігається погіршення внаслідок розвитку діабету, ліраглутид є чудовою альтернативою.

Іспанське діабетичне товариство у своєму консенсус-документі щодо рекомендацій щодо лікування гіперглікемії при DM2 23 розглядає arGLP-1 як варіант лікування для пацієнтів з метформіном, які через 3 місяці не досягають очікуваного показника HbA 1c (1c протягом 3 місяців, наступним кроком буде додавання другого перорального засобу, arGLP-1 або базального інсуліну. При виборі будуть враховані переваги та недоліки різних препаратів у кожного пацієнта, такі як збільшення ваги деяких гіпоглікемічних препаратів (вище при сульфоніуреї, глінідах, тіазолідиндіонах та інсуліні), ризик гіпоглікемії (більший при сульфоніумі, глінідах та інсуліні), витрати (більші при інкретинах, глітазонах або аналогах інсуліну) та можливе поліпшення серцево-судинного ризику або факторів ризику (арГЛП-1 та ДПП -4 інгібітори) тощо. 3 .

Консенсус Американської асоціації клінічних ендокринологів (AACE/ACE 2009) розглядає арГЛП-1 як перший варіант у пацієнтів з HbA 1C від 6,5 до 7,5%, які недостатньо контролюються сенсибілізатором інсуліну (метформін або тіазолідиндіон), враховуючи чим менша кількість гіпоглікемій, тим більша ефективність у контролі після їжі та більша втрата ваги, ніж при решті терапії. Вони також вважаються препаратами вибору після метформіну у пацієнтів із початковим вмістом HbA 1c від 7,6 до 9%. Нарешті, для випадків, коли пацієнт має HbA 1c> 9% під час діагностики та протікає безсимптомно, зв’язок метформіну з arGLP-1 з самого початку вважається найкращим варіантом, враховуючи високу ймовірність ендогенного збереження функції легені. бета-клітина 2 .

Пізня терапія (третій терапевтичний етап)

Ліраглутид також можна застосовувати пацієнтам, які отримують метформін у комбінації з сульфонілсечовиною, тіазолідиндіоном або інсуліном, якщо не досягнуто персоналізованої цілі HbA 1c, але його комбінація з інгібіторами DPP-4 не рекомендується через відсутність синергії. Однак рекомендації, як правило, вибирають базальну терапію інсуліном на третьому етапі як стратегію вибору, особливо якщо пацієнт має HbA 1c> 8,5% 3,23. Ця рекомендація не підтверджується наявними клінічними доказами, оскільки клінічні випробування, опубліковані при потрійній терапії, які порівнювали арГЛП-1 з базальними інсулінами, не показали жодної погіршення або навіть переваги перших 12 .

Більш просунуті фази (асоціація з базальним інсуліном)

До недавнього часу було мало даних про ефективність та безпеку додавання арГЛП-1 до базальної терапії інсуліном. Однак останні дослідження показують, що ця альтернатива пропонує переваги для лікування DM2, такі як додаткове зниження HbA 1c без значного ризику гіпоглікемії, зниження базової потреби в інсуліні, зниження значень глюкози після їжі та втрата або менший приріст ваги, ніж спостерігається з компараторами 24. Подібні результати також повідомляються для пацієнтів, які отримують лікування метформіном та ліраглутидом, яким додають інсулін детемир, коли цілі контролю не досягнуті (HbA 1c> 7%) 25 .

На даний момент Європейське агентство з лікарських засобів дозволило застосування екзенатиду та ліксисенатиду пацієнтам, які погано контролювали базальний інсулін, та застосування інсуліну детемір пацієнтам, які погано контролювали ліраглутид.

ArGLP-1 - це нова фармакологічна група, яка приносить загальну користь у порівнянні з множинними CVRF у пацієнтів із СД2. У межах arGLP-1 ліраглутид має профіль ефективності та безпеки, що в даний час ставить його як агоніста вибору для більшості пацієнтів. Препарат продемонстрував ефективність на всіх еволюційних фазах захворювання, при цьому більші переваги оцінюються у діабетиків з короткою еволюцією захворювання, які мають ожиріння та супутні супутні захворювання, які покращуються після втрати ваги.

Конфлікт інтересів

Доктор Горгожо працював консультантом або радником Novo Nordisk, Lilly, MSD, sanofi-aventis, Novartis, Roche, Ferrer та альянсу AstraZeneca & Bristol-Myers-Squibb. Він отримував гонорари від Novo Nordisk, sanofi-aventis, Lilly, Boehringer-Ingelheim, MSD, AstraZeneca, Almirall, Rovi, Roche, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ferrer та Novartis.

Доктор Паломарес отримав гонорари за викладацьку діяльність та/або конференції від AstraZeneca, Abbott, Almirall, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Esteve, Faes Farma, GSK, Lacer, Lifescan, Lilly, Menarini, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, sanofi-aventis, Servier та Takeda. Він брав участь у клінічних випробуваннях, які повністю або частково фінансуються компаніями Almirall, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer та sanofi-aventis. Він працював консультантом або радником Novartis, Novo Nordisk та sanofi-aventis.