Важливість "здорового способу життя", який у більш широкому розумінні включає грудне вигодовування, здорове харчування, уникнення надмірного споживання жиру та професійне використання антибіотиків, не можна переоцінити.
Зі збільшенням поширеності ожиріння все більше досліджень прагнуть пов’язати метаболізм з імунною системою. Розвиток ожиріння є результатом складного процесу, в якому відіграють роль як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища. Більш детальна розвідка цих питань ще очікується. З'являється все більше доказів того, що бактеріальна флора кишечника може бути одним з важливих факторів зв'язку генів, навколишнього середовища та імунної системи.
Які механізми пов’язують кишкову бактеріальну флору з ожирінням, резистентністю до інсуліну та діабетом 2 типу?
Хронічне запалення, спричинене низькою ступенем ендотоксинемії
З'являється все більше доказів того, що метаболічні шляхи є функціонально невід'ємною частиною імунної відповіді. Наприклад, в експериментах на тваринах було показано, що активація стійких до печінки клітин макрофага Куппфера у мишей, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру, сприяє розвитку печінкової резистентності до інсуліну (ІР) та толерантності до глюкози. Вибіркове виснаження цих клітин, не впливаючи на макрофаги жирової тканини, відновлює печінкову чутливість до інсуліну та покращує накопичення жиру у всьому тілі та печінці.
Нещодавно опубліковані дослідження показують, що кишкові бактерії можуть викликати запальний стан, що призводить до ожиріння та ІР через активність ліпополісахаридів (LPS). LPS є компонентами клітинної стінки грамнегативних бактерій.
В елегантному експерименті Cani та співавт. Продемонстрували, що у мишей, які годували дієту з високим вмістом жиру протягом 4 тижнів, з’явився фенотип ожиріння, що супроводжується зміною складу кишкових бактерій (частка видів Bifidobacteria та Eubacteria зменшується), тоді як циркуляція збільшується 2 -3 рази. Рівні LPS. Це називається "метаболічною ендотоксинемією", оскільки концентрація ЛПС у плазмі набагато нижча, ніж у септичного шоку. У випадках метаболічної ендотоксинемії, відтвореної підшкірною інфузією ЛПС, у тварин розвиваються ті ж порушення метаболізму, що і на дієті з високим вмістом жиру, тоді як стійкі до ЛПС рецептори КО (CD14KO) стійкі як до дієти з високим вмістом жиру, так і до ефектів Інфузія ЛПС. Крім того, миші CD14KO стають гіперчутливими до дії інсуліну навіть за звичайної дієти, що припускає, що CD14 може змінювати чутливість до інсуліну в фізіологічних умовах.
Інші спостереження свідчать про те, що зміни бактеріального складу кишечника, спричинені лікуванням антибіотиками, знижують метаболічну ендотоксинемію та рівень ЛПС в кишці, тим самим тісно пов’язані з покращенням фенотипу ожиріння.
Згодом роль ЛПС у викликанні системного запалення досліджували в умовах людини. Anderson et al. Встановили, що рівні фактора некрозу пухлини (TNF) альфа та інтерлейкіну (IL) 6 в жировій тканині були пов’язані з подібними рівнями ендотоксинемії, одночасно сприяючи розвитку ІЧ. Крім того, дієта, багата жирами та вуглеводами, призводить до значного збільшення ЛПС у плазмі. Вищезазначені зміни зовсім не помітні при дієті, багатій клітковиною та фруктами, рекомендованої Американською асоціацією серця (AHA).
У сукупності наведені вище дані підтверджують, що ендотоксинемія може відігравати ключову роль у патогенезі запального стану, пов’язаного з ожирінням, і що прийом їжі може впливати на рівень ендотоксину в плазмі крові.
Різні поживні речовини мають різну проендотоксинемічну дію
Було помічено, що проникність стінок кишечника та рівень ЛПС підвищуються при дієті з високим вмістом жиру. Останні дані про людину свідчать про те, що жир індукує більш високий рівень ендотоксину. Наприклад, дослідження, проведене 201 особою, показало, що концентрація ЛПС в циркуляції позитивно корелювала із загальним споживанням енергії та жиру протягом 3 днів, але цього не можна сказати щодо інших поживних речовин. Деопупкар та його колеги порівнювали ізокалорійне харчування у здорових людей з дієтою, багатою глюкозою та насиченими жирними кислотами та апельсиновим соком з точки зору рівня ендотоксину в плазмі крові, окисного та запального маркерів. Після споживання глюкози та вершків експресія NF-каппаВ, SOCS3, TNF-альфа та IL-1beta була значно збільшена, тоді як концентрація LPS у плазмі та експресія TLR-4 були підвищені лише у зв'язку зі споживанням крему. Споживання апельсинового соку не впливало на жоден із вимірюваних показників, і, додавши його до дієти, збагаченої жирами та вуглеводами, воно запобігало підвищенню рівня ендотоксину, TLR-4 та відповідних маркерів запалення після їжі.
Іншим режимом харчування, пов’язаним із порушенням обміну речовин та ендотоксинемією, є надмірне споживання фруктози. Експериментальні миші, які харчувались високофруктозною дієтою, мали 27-кратне збільшення рівня портальних ендотоксинів, що супроводжувалось значним збільшенням концентрації запальних цитокінів у плазмі крові та збільшенням стеатозу та ІР печінки порівняно з контролем.
Вищезазначені зміни, за винятком підвищених рівнів портального ендотоксину, значно нижчі у мишей-мутантів TLR-4, що харчуються фруктозою, що також підтверджує, що вісь LPS-TLR-4 може опосередковувати несприятливі метаболічні ефекти надмірного споживання фруктози.
Загалом, цитовані дані дозволяють припустити, що різні поживні речовини здатні викликати різну ступінь ендотоксинемічної та запальної реакції в жировій тканині, і в цьому, можливо, фруктоза має найбільший потенціал. Підвищений рівень ендотоксину в плазмі крові може бути результатом збільшення продукування мікроорганізмів LPS або збільшення кишкової абсорбції LPS. Пригнічуючи секрецію хіломікронів, метаболічну ендотоксинемію можна ефективно полегшити, що в кінцевому підсумку може бути корисним при порушенні метаболізму, пов’язаному з ожирінням, навіть за відсутності явної гіперліпідемії.
Висновки
Кілька тваринних моделей послідовно демонструють, що бактеріальна флора кишечника може впливати на енергетичний баланс та ожиріння господаря за допомогою різноманітних механізмів. Хоча низка даних про тварин свідчить про те, що вплив на кишкову флору може мати сприятливий вплив на ожиріння господаря та метаболізм глюкози, все ще слід підтвердити в умовах людини, що насправді існує причинно-наслідковий зв’язок між флорою кишечника та ожирінням.
Поточне подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване дослідження FATLOSE аналізує ефекти трансплантації фекалій здорового донора на гомеостаз глюкози та запалення кишечника при метаболічному синдромі. Сподіваємось, найближчим часом перші результати дослідження будуть оприлюднені. Крім того, необхідні подальші дослідження для з’ясування довгострокових наслідків маніпуляцій з флорою кишечника.
Поки не будуть оприлюднені результати добре розроблених рандомізованих контрольованих досліджень, що аналізують клінічні кінцеві точки, важливість «здорового способу життя», який включає грудне вигодовування, здорову дієту, уникнення надмірного споживання жиру та запобігання надмірному вживанню жиру, не можна переоцінювати професійно правильне використання антибіотиків.
Розширюючи гігієнічну гіпотезу, можна сказати про епідемічне поширення ожиріння: покращення стану здоров'я та життя, надмірне вживання антибіотиків, а дієти західного типу можуть схилити до метаболічних порушень у розвинених країнах, а також покращення гігієнічних умов збільшують алергічні та аутоімунні захворювання тенденція до. Здається, цей процес також може бути частково опосередкований девіантною флорою кишечника.
Джерело: Musso G та ін. Ожиріння, діабет та мікробіота кишечника. Догляд за діабетом. 2010; 33: 2277–2284.
Аттіла Паточ, Доцент, Інститут лабораторної медицини, Університет Земмельвейса, Група досліджень молекулярної медицини MTA-SE
статті автора