Патофізіологія гострого панкреатиту
Патогенез гострого панкреатиту
Хорхе Іван Лізарасо Родрігес (1)
(1) доктор медичних наук Гастроентеролог Інтерністська лікарня Universitario La Samaritana. Викладач аспірантури Університету дель Росаріо. Богота, Колумбія.
Патофізіологія гострого панкреатиту, незалежно від різної етіології, має на початку активацію в ацинусі підшлункової залози ферментів підшлункової залози, які спричиняють початкове пошкодження ацинарних клітин підшлункової залози. Величина пошкодження підшлункової залози визначає тяжкість захворювання, а також індукцію запальних та ендотеліальних реакцій на місцевому та системному рівні, що відповідає за ускладнення та прогноз цього захворювання.
Патофізіологія, гострий панкреатит, огляд.
У патогенезі гострого панкреатиту, незалежно від етіології, активація ферментів підшлункової залози всередині підшлункової залози є ранньою подією. Це спричиняє початкове пошкодження ацинарних клітин підшлункової залози. Рівень ураження підшлункової залози визначає тяжкість захворювання. Він також визначає, чи провокуються місцеві та/або системні реакції запалення ендотелію. Ці реакції можуть спричинити ускладнення та важливі для прогнозу цього захворювання.
Патофізіологія, гострий панкреатит, огляд.
Дата отримання: 20-20-08/Дата прийняття: 20-20-08
Цією статтею ми розпочинаємо "Програму безперервної медичної освіти", ініціативу автора, яку започаткував Редакційний комітет та має підтримку Ради директорів Колумбійської асоціації гастроентерологів. У кожному випуску ми матимемо обрану тему, яка буде детально розглянута та узагальнена з використанням дидактичного підходу. На порталі Асоціації www.gastrocol.org читач знайде опитувальну анкету з питаннями, безпосередньо пов’язаними з опублікованим текстом.
Підшлункова залоза - це заочеревинний орган з екзокринною та ендокринною функціями, більша частина залози має екзокринні функції, 80% клітин є ацинарними і лише 2% - острівцем клітин Лангерганса. Він важить 100 грам і виробляє 500 куб. См панкреатичного соку, що складається з води, електролітів та травних ферментів. Підшлункова залоза виконує три загальні фізіологічні функції:
до. Нейтралізують шлункову кислоту, яка потрапляє в дванадцятипалу кишку
b. Синтезують і виділяють травні ферменти
c. Вивільняють гормони з метаболічними функціями.
У цьому огляді буде поглиблено синтез та секрецію ферментів та його взаємозв'язок із розвитком гострого панкреатиту (1-5).
СИНТЕЗ І СЕКРЕТІЯ ПАНКРЕАТИЧНИХ ФЕРМЕНТІВ
Ацинус підшлункової залози складається з 20-50 ацинарних клітин, розташованих у пірамідальній формі. У звичайних умовах ацинарні клітини синтезують ферменти підшлункової залози в полісомах, які потім переносяться в грубий ендоплазматичний ретикулум та апарат Гольджі, пізніше вони зберігаються у вигляді гранул зимогену і секретуються шляхом екзоцитозу в протокову систему (рис. 1), так настільки, що лізосомальні гідролази після синтезу знаходяться окремо від зимогенів у лізосомах (4).
Рисунок 1. Екзоцитоз в ацинарних клітинах
Секреція підшлункової залози травних ферментів контролюється нервовою та гормональною системами, дванадцятипала кишка є головним чутливим органом для секреції підшлункової залози.
Екзокринна секреція підшлункової залози постійно відбувається як у міжтравній фазі (натще), що становить приблизно 20% від максимальної секреції, так і в травній фазі з трьома основними компонентами (головним, шлунковим і кишковим); з них, у кишковій фазі, виробництво є найвищим, особливо завдяки вивільненню холецистокініну (CCK) клітинами дванадцятипалої кишки у відповідь на деякі амінокислоти (фенілаланін, метіонін та валін) та жирні кислоти в раціоні. Як тільки цей стимул припиняється, відбувається зворотний контроль секреції підшлункової залози. Контроль секреції здійснюється шляхом інгібування двох пептидів, званих пептидом, що вивільняє CCK (PLCCK), що продукується в клітинах кишечника, та пептидом супервізора (PS) панкреатичного походження, які мають здатність стимулювати вивільнення CCK, згодом ці пептиди деградуються протеази підшлункової залози (трипсин, хімотрипсин та еластаза) в просвіті кишечника (1-5).
У періоди голодування невелика кількість протеаз у просвіті кишечника погіршує більшість цих пептидів, залишаючи лише дуже низький стимул для постійної базальної стимуляції; Після прийому їжі дієтичні білки потребують підшлункової залози для травлення, і тому концентрація вільних протеаз для деградації цих пептидів зменшується, так що вони залишаються неруйнованими та стимулюють вивільнення CCK. Як тільки їжа перетравлюється, концентрації залишкових протеаз, які розкладають ці пептиди, збільшуються, і, отже, стимул для ферментативної секреції підшлункової залози зменшується (5) (рис.
Рисунок 2. Активація ферментів підшлункової залози щітковою межею ентерокінази.
Ферментами підшлункової залози, які досягають дванадцятипалої кишки в активній формі, є ліпаза та амілаза, інші ферменти виділяються в неактивній формі у вигляді зимогену, коли, потрапляючи в дванадцятипалу кишку, фермент ентерокінази, що знаходиться в кордоні кисті, активує трипсиноген до трипсину. Трипсин активує інші зимогени до їх активних форм (1, 5) (рисунок 3).
Рисунок 3. Механізми регуляції секреції ферментів із підшлункової залози.
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ГОСТРОГО ПАНКРЕАТИТУ
У звичайних умовах у просвіті дванадцятипалої кишки активуються ферменти підшлункової залози; Існує кілька механізмів, які захищають від активації ферменту в підшлунковій залозі, запобігаючи його активації всередині підшлункової залози, викликаючи панкреатит; цими механізмами є:
Ферменти зберігаються у вигляді гранул зимогену
Ферменти виділяються в неактивній формі
Фермент, який активує зимогени, знаходиться поза підшлунковою залозою (дуоденальна ентерокіназа)
Ацинарні клітини продукують інгібітори трипсину, такі як інгібітор серинової протеази Kazal типу 1 (SPINK1)
Градієнт тиску сприяє надходженню панкреатичного соку в дванадцятипалу кишку
Низькі концентрації внутрішньоклітинного іонізованого кальцію.
АКТИВУВАННЯ ПАНКРЕАТИЧНИХ ФЕНЗИМІВ
Експериментальні дослідження виявили, що блокування ферментативної секреції та активація трипсиногену та інших зимогенів - це події, які виявляються рано до 10 хвилин після початку панкреатиту, що настійно свідчить про те, що це початкова подія, а не її результат. . На додаток до активації зимогенів, вони повинні залишатися в ацинарних клітинах після активації, щоб ініціювати пошкодження клітин.
Для внутрішньоацинарної активації зимогенів запропоновано кілька теорій:
Гіпотеза колокалізації: вона стверджує, що початковою подією є блокування виведення зимогенів. Через те, що синтез безперервний, коли його виведення блокується, відбувається поступове накопичення зимогенів, що, нарешті, призводить до наближення та злиття між гранулами зимогену та лізосомними ферментами в процесі, який називається колокалізацією, це призводить до лізосомних ферментів такі як катепсин В активує зимогени до трипсину (3, 4). Цей фермент ініціює пошкодження ацинарних залоз підшлункової залози. Затримка гранул зимогену, можливо, зумовлена зміною в мережі актинових ниток, які полегшують секреторні функції. Інша гіпотеза передбачає, що пригнічення секреції відбувається через зміну процесів секреції, пов’язаних з білками, які називаються SNARE, розташованими в клітинній мембрані (3).
Інші гіпотези, відмінні від колокалізації зимогенів, включають їх активацію поліморфноядерними нейтрофілами, а інша також припускає, що підвищення внутрішньоклітинного кальцію є початковою подією при активації зимогенів. В даний час є дані про те, що підвищений внутрішньоклітинний кальцій необхідний, але недостатній для активації трипсиногену та індукції панкреатиту.
Внутрішньоклітинні захисні фактори
Існує сімейство білків, що захищає клітину від запальних та токсичних медіаторів, їх називають білками теплового шоку, ці білки синтезуються в умовах клітинного стресу, було встановлено, що на моделях панкреатиту збільшено два білки (HSP27 та HPS70)., припускають, що ці білки можуть послабити явище колокалізації та запобігти внутрішньоклітинному збільшенню кальцію, необхідного для активації зимогенів, зменшуючи тяжкість панкреатиту (3).
Іншим захисним механізмом є альфа-1 антипротеаза, яка захоплює протеази та переносить їх до альфа-2 макроглобуліну, який є основним білком-інгібітором протеази, що циркулює. У випадках масового вивільнення протеаз ця система стає насиченою і не може їх інактивувати (4).
ЗАПАЛЬНІ ВІДПОВІДІ НА ГОСТРИЙ ПАНКРЕАТИТ
Початкове пошкодження ацинарних клітин підшлункової залози індукує синтез і вивільнення цитокінів, які збільшують набір нейтрофілів та макрофагів, що, в свою чергу, збільшує пошкодження підшлункової залози та збільшує продукцію прозапальних речовин, таких як фактор некрозу пухлини альфа та інтерлейкіни (IL 1, IL2, IL6).
З цих цитокінів IL 6 є одним з найкращих вивчених і характеризується як індуктор реагенту гострої фази.Ці медіатори також відповідають за системну запальну реакцію та такі ускладнення, як гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), пов’язаний з збільшення ранньої смерті при панкреатиті, навпаки, стимуляція інтерлейкіну 10 має протизапальну дію.
Також було вивчено, чи вивільнення ферментів підшлункової залози пов'язане із системним запальним компрометацією, лише очевидно, що еластаза в експериментальних дослідженнях була пов'язана як причина пошкодження легенів, можливо тому, що вона збільшує продукцію цитокінів.
В експериментальних моделях було встановлено, що внутрішньопанкреатична нервова система стимулюється до вивільнення речовини Р та пептиду, пов'язаного з геном кальцитоніну (CGPR), які підвищують проникність судин та забруднення.
Судинні зміни були виявлені як у великих судинах, так і в мікроциркуляції під час гострого панкреатиту. Ангіографічні дослідження показали високу частоту спазму судин при тяжкому панкреатиті та взаємозв’язок ділянок некрозу з ділянками спазму судин. Також виявлено зміни мікроциркуляції, пов’язані з некрозом підшлункової залози. Факторами, пов’язаними з порушенням мікроциркуляції, є речовина р, ендотелін 1 та синтаза оксиду азоту.
Активація ендотелію додатково полегшує міграцію лейкоцитів і збільшує вивільнення запальних речовин.
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ КЛІТИННОЇ СМЕРТІ ПРИ ГОСТРОМ ПАНКРЕАТИТІ
Некроз підшлункової залози є одним з найважливіших факторів як прогностичного провісника при гострому панкреатиті. Дослідження спрямовані на способи запобігання або уповільнення некрозу і, таким чином, уникнення розвитку важкого панкреатиту (рисунок 4).
Рисунок 4. Механізми загибелі клітин при гострому панкреатиті
При гострому панкреатиті виявлено два механізми загибелі клітин: апоптоз та некроз: апоптоз також відомий як запрограмована смерть клітин, у фізіологічних умовах він контролює нормальний гемостаз тканин, але при таких патологічних станах, як гострий панкреатит цього типу, може також відбутися загибель клітин . Клітини, які ініціюють цей процес, розпізнаються та елімінуються макрофагами - процесом, при якому не відбувається розщеплення або вивільнення клітинного вмісту у позаклітинний простір, викликаючи таким чином мінімальне запалення.
Апоптоз починається з активації цистеїнових протеаз, званих каспазами, які ініціюють зміни на рівні мітохондрій, змінюючи проникність клітин шляхом модифікації пори перехідної проникності (ПТП), щоб полегшити вивільнення цитохрому С, важливого чинника в цьому. через. Крім того, при апоптозі спостерігається помірне виснаження АТФ, що продукується на мітохондріальному рівні.
Некроз - це другий механізм загибелі клітин при гострому панкреатиті, він виникає виключно в патологічних станах і викликає важку дисфункцію мітохондрій, розрив плазматичної мембрани та вивільнення складових частин у позаклітинний простір, це пов’язано з помітною запальною реакцією; при некрозі спостерігається більша дисфункція мітохондрій, що проявляється більшим виснаженням АТФ, інші фактори, що регулюють цей тип загибелі клітин, включають:
PolyADP-рибозна полімераза (PARP), яка активується розщепленням ДНК під час клітинної травми, і для її активації використовується АТФ, що збільшує її виснаження.
Ядерний фактор KB (NF-kB) та система фосфатидил інозитол 3-кінази (PI-3), які можуть сприяти некрозу, збільшуючи експресію інгібітора апоптозу (IAP). В експериментальних дослідженнях інгібування NF-kB та PI-3 може сприяти шляху апоптозу, а не шляху некрозу, із покращенням тяжкості панкреатиту.
У фізіологічних умовах кальцій знаходиться в ендопластичному ретикулумі, і лише невеликі тимчасові збільшення його концентрації відбуваються. При панкреатиті спостерігається підвищення внутрішньоклітинних концентрацій вільного кальцію внаслідок його вивільнення з ендоплазматичної сітки, постійно зростаючи, це спричиняє дисфункцію мітохондрій, що призводить до некрозу клітин.
Нарешті, було показано, що катепсин В, основний лізосомальний фермент підшлункової залози, сприяє некрозу підшлункової залози, можливо, шляхом перетворення трипсиногену в трипсин.
Таким чином, незалежно від основної етіології, ступінь тяжкості панкреатиту пов’язана з величиною початкового ураження підшлункової залози ацинаром та активацією запальної та ендотеліальної реакції, яку породжує це пошкодження і яка спричиняє місцеві пошкодження, такі як панкреонекроз, формування псевдокіст і абсцесів та системне та легеневе ураження внаслідок вивільнення запальних медіаторів у підшлунковій залозі або в інших позашлункових органах, таких як печінка.
1. Лоу МЕН. Будова та функції ферментів підшлункової залози. Джонсонс, Альперс, Чистенен, Якобсон, Уолш, ред. Фізіологія шлунково-кишкового тракту. Т. 2. 3-е видання. Raven Press 1994. с. 1531-1542. [Посилання]
2. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Гострий панкреатит. Lancet 2008; 371: 143-52. [Посилання]
3. Pandol SJ, Saluja AK, Imrie CW, Banks PA. Гострий панкреатит: лава до ліжка. Гастроентерологія 2007; 132: 1127-1151. [Посилання]
4. Сьєрра F, Торрес Д. Гострий панкреатит: клінічна пропозиція, заснована на "найкращих" наявних доказах (перша з 2 частин). Rev Colomb Gastroenterol 1999; 14: 170-180. [Посилання]
5. Форсмарк СЕ. Хвороби підшлункової залози. У Wilcox CM, Ed., Програми самоосвіти з питань травлення [Посилання]
Весь вміст цього журналу, за винятком випадків, коли зазначено інше, ліцензовано за ліцензією Creative Commons Attribution