Короткий опис

1 BOEHRINGER TRAYENTA ПРИМІТКА БЕЗ ПТИЧ ПОПЕРЕДЖЕННЯ! ПРЕЗЕНТАЦІЯ Інкретиновий контур та його роль у метаболізмі.

птиці

Опис

BOEHRINGER TRAYENTA ПОВІДОМЛЕННЯ БЕЗ ПТИЦІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ! ПРЕЗЕНТАЦІЯ

Контур інкретину та його роль у метаболізмі глюкози Нові ліки розміщені на першій лінії лікування діабету Доктор Вірджинія Гарсія * Інтерніст. Фахівець з сімейної медицини. Діабетолог, дитячий діабетолог Перша іспанська асоціація взаємодопомоги Колишній президент Уругвайського товариства діабетології та харчування Монтевідео, Уругвай

АННОТАЦІЯ: Знання складних патофізіологічних механізмів діабету та переддіабетичних станів призвело до розробки нових ліній ліків на основі системи інкретину. Ці препарати пропонують можливість використовувати їх в монотерапії або в комбінації з іншими регуляторами глікемії, використовуючи фізіологічні механізми, з меншим ризиком гіпоглікемії та з можливістю, продемонстрованою на даний момент у тварин, зменшення апоптозу та відновлення маси бета-клітин.

ПОВІДОМЛЕННЯ Знання складного патофізіологічного механізму, що бере участь у діабеті та додіабеті, призвело до розробки нової лінійки терапії на основі інкретинової системи. Ці терапії дають можливість використовувати їх як монотерапію, або в поєднанні з іншими протидіабетичними препаратами, з меншим ризиком гіпоглікемії, а також можливістю, доведеною до цього часу у тварин, зменшити апоптоз і відновити ß клітинну масу.

Ключові слова: діабет, інкретини, ß-клітини

Ключові слова: діабет, інкретин, ß-клітини.

Вступ Знання про патофізіологію цукрового діабету 2 типу (ЦД2) та ситуацій високого ризику або до діабету постійно прогресують, частково зумовленими більш-менш ранньою невдачею звичайних методів лікування. DM2 - це складна хвороба з прогресивною еволюцією, яка вражає понад 250 мільйонів людей у ​​світі. T2DM класично пов’язаний з прогресуючим відмовою в адекватній секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози, а також периферичним опором дії інсуліну, як правило, пов’язаним із ожирінням. DM2, стан, визнаний глобальною пандемією, вражає від 7 до 9% населення Сполучених Штатів Америки, в Уругваї ним страждають 8% людей у ​​віці від 20 до 75 років. Людей, що постраждали від «попереднього діабету», що визначається як непереносимість глюкози, ще більше (приблизно в 4 рази більше, ніж у діабетиків); * Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

в галузі медицини • Т. 40 • № 1 • травень 2012 р

цієї групи, прогресуватимуть до діабету на 40-50% протягом усього життя. (1) Терапевтичні ресурси, доступні для використання на послідовних етапах еволюційного процесу переддіабету, спочатку та після СД2, вказують на: • зменшення резистентності до інсуліну • збільшення його секреція • зменшення всмоктування вуглеводів з раціону • екзогенне заміщення дефіциту інсуліну Ці звичайні методи лікування не охоплюють усіх патофізіологічних аспектів хвороби, які ми знаємо сьогодні, ускладнюючи досягнення цілей контролю та лікування та уникаючи таких важких макрокоманд та мікросудинні ускладнення з точки зору якості життя та витрат загалом (прямих та непрямих). Нові терапевтичні альтернативи вказують на механізми, які працюють у безпосередній залежності від прийому їжі. Перетравлення, всмоктування та засвоєння поживних речовин вимагають функціональної цілісності багатьох органів, всередині яких травна система відіграє центральну роль. В останні роки схеми, що виробляють речовини, що відіграють важливу роль, були знову відкриті 31

при вуглеводному обміні; ми маємо на увазі інкретини. Інкретини - це гормони, які виділяються з ендокринних клітин травної системи під час прийому їжі, особливо вуглеводів. Вони стимулюють секрецію та біосинтез інсуліну бета-клітинами підшлункової залози за наявності нормального та високого рівня глюкози в крові. Інкретини - це: • GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид), який секретується К-клітинами тонкої кишки. • GLP-1 (глюкагоноподібний пептид), що виділяється кишковими L-клітинами.

Ефект інкретину Різниця між кількістю інсуліну, що виділяється певною кількістю глюкози, що вводиться внутрішньовенно, та тією ж кількістю, що вводиться травною системою, називається «ефектом інкретину», а гормони, відповідальні за цей ефект, називаються інкретинами. Завдяки цьому ефекту відбувається до 70% секреції інсуліну після прийому їжі. 32

Контур інкретину та його роль у метаболізмі глюкози

Регулювання секреції інкретину При попаданні в організм таких поживних речовин, як вуглеводи, білки та жири, відбувається вивільнення GLP-1 та GIP, при цьому вуглеводи є найпотужнішим стимулом для секреції GLP-1. Тільки секреція GLP-1 та GIP, опосередкована всмоктуванням вуглеводів, виробляє секрецію інсуліну. Білково-жирова секреція інкретинів не призводить до підвищеної секреції інсуліну. Концентрація інкретину зростає протягом перших 15 хвилин прийому їжі, а максимальні концентрації досягаються через 30-45 хвилин, повертаючись до базового рівня через 2 або 3 години. І GIP, і GLP-1 мають дуже короткий період напіввиведення, від 3 до 5 хвилин, завдяки дії протеаз, таких як дипептидилпептидаза 4 та інших ендопептидаз, що визначають їх інактивацію.

Дії інкретинів (5, 6, 7, 8)

Дія інкретину Ефект інкретину

Дефіцит інкретину

F Зниження споживання їжі.

F Збільшення ваги.

F Гіперглікемія F Збільшення секреції після їжі. опосередкована інсуліном гіперглюкагонемія F-глюкози. після їжі. F Збільшення пригнічення F Збільшення глюкагонової втрати клітин глюкозою ß та підвищений F Посилений неогенез та проліферація ß клітин.

F Затримка спорожнення шлунка.

GLP-1 також сприяє диференціації клітин неендокринних протокових клітин або незрілих попередників до більш диференційованого фенотипу бета-клітин.

Секреція інсуліну

Гострий ефект GIP та GLP1 на рецептори бета-клітин складається із стимуляції глюкозозалежної секреції інсуліну з подальшим посиленням біосинтезу інсуліну шляхом стимуляції гена транскрипції інсуліну. (Див. Таблицю 1)

Шлунок містить рецептори для GIP та GLP-1. Стимуляція GLP-1 рецепторами пілоричного сфінктера затримує спорожнення шлунка та зменшує вплив постпрандіальної глікемії. Затримка спорожнення шлунка також посилює відчуття ситості.

Секреція глюкагону Секреція глюкагону підшлункової залози (альфа-клітини) може не зазнавати впливу або дещо посилюватися ефектом GIP. Хоча на альфа-клітинах відсутні рецептори для GLP-1, вивільнення інсуліну з бета-клітин у відповідь на GLP-1 локально пригнічує секрецію глюкагону. Покращується співвідношення інсулін/глюкагон, що може бути принаймні частково відповідальним за зниження інсулінорезистентності як у печінці, так і в периферичних тканинах: наприклад, скелетних м’язах.

де він діє як нейромедіатор, досягаючи найвищих концентрацій в областях гіпоталамусу. Враховуючи, що гіпоталамус бере активну участь у контролі над споживанням їжі та апетиту, роль інкретинів на цьому рівні також відіграватиме корисну роль. Кілька інших дій, на які впливає GLP-1 на рівні мозку, не будуть описані, оскільки вони перевищують фокус цього огляду; лише сказати, що вони навіть можуть бути нейропротекторними, збільшуючи поріг судом, і що вони затримують утворення амілоїдного пептиду в мозку, який бере участь у нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Паркінсона та Альцгеймера.

Жирова тканина Результати різних досліджень суперечливі. GLP-1, опосередкований вивільненням інсуліну та, як наслідок, пригніченням вивільнення вільних жирних кислот є, ймовірно, домінуючим ефектом in vivo.

Синтез мозку GLP-1 був виявлений в нейрональних тілах в ядрі одиночного тракту та в сітчастій мозковій системі стовбура мозку. Його присутність спостерігали також у пептидергічних нервових волокнах мозку,

Також було показано, що інкретини мають серцево-судинну захисну дію; багато досліджень зосереджувались на його антиішемічному та реперфузійному ефектах, а також на поліпшенні серцевої функції, ліпідного профілю та функції ендотелію. Вони також мали б сприятливий вплив на контроль артеріального тиску.

Лікування на основі інкретину Патофізіологічні аспекти У здорової людини ключовими регуляторами метаболізму глюкози як у період голодування, так і в період після прийому їжі є інсулін та глюкагон. Дефекти у його функціонуванні відповідальні за DM2; вироблення печінкової глюкози неадекватно збільшується, незважаючи на збільшення концентрації інсуліну через інсулінорезистентність на рівні печінки. Також спостерігається помітне зниження здатності інсуліну збільшувати поглинання глюкози в плазмі крові в периферичних тканинах: периферична резистентність до інсуліну. На додаток до інсулінорезистентності, DM2 включає інші дефекти, про які звичайна терапія не передбачає:

Секреція соматостатину Пряма стимуляція рецепторів дельта-клітин за допомогою GLP-1 спостерігається, демонструючи складний взаємозв'язок між GLP-1 та усіма ендокринними клітинами острівця підшлункової залози в тонкому налаштуванні гомеостазу, який контролює метаболізм.

Маса бета-клітин

FENIO CARE SENS

Існує значний інтерес до концепції, що інкретини можуть відігравати ієрархічну роль у підтримці маси бета-клітин. Хронічна дія інкретинів стимулює проліферацію бета-клітин, індукує неогенез острівця та пригнічує апоптоз бета-клітин, сприяючи розширенню маси цих клітин, як це спостерігалося у діабетичних гризунів та в культурах бета-клітин. в галузі медицини • Т. 40 • № 1 • травень 2012 р

в галузі медицини • Т. 40 • № 1 • травень 2012 р

GARCÍA V Таблиця 2

Порівняння ефектів GLP-1 та характеристик DM2 DM2

Секреція інсуліну Синтез інсуліну Секреція глюкагону Чутливість до інсуліну Спорожнення шлунку Апетит ß-клітинна маса

• зниження інкретинового ефекту (збій глюкозозалежної секреції інсуліну), • надмірна вага - ожиріння, • зменшення маси бета-клітин, • порушення регуляції спорожнення шлунка та • гіперглюкагонемія. Терапевтичними ресурсами, спрямованими на зниження інсулінорезистентності при консолідованому застосуванні до виявлення «ефекту інкретину», є в основному бігуаніди (метформін) та тіазолідиндіони (піоглітазон). Incretins відкрили нову главу, яка обіцяє важливі досягнення у лікуванні DM2. (Див. Малюнок 1 і таблицю 2)

Як посилити ефект інкретину при лікуванні діабету Як зазначалося раніше, період напіввиведення інкретинів, найважливішим з яких є GLP-1, дуже короткий і дефіцитний у людей з діабетом. Таким чином, для використання їх як терапевтичного ресурсу було використано 2 стратегії: • Виробляти речовини, подібні до GLP-1 (інкретиноміметики).

Контур інкретину та його роль у метаболізмі глюкози

Інкретиноміметики вводять парентерально (ін’єкційно), і їх частота може коливатися від 1 до 2 разів на день до 1 разу на тиждень, як правило, оскільки нові препарати продовжують з’являтися. На даний момент ці препарати недоступні в Уругваї. Першим аналогом GLP-1, з яким розпочали роботу, є ексенатид (екзендін-4), це 39-амінокислотний пептид, спочатку виділений із слинового секрету ящірки Heloderma suspectum (Gila Monster), що мешкає на південному заході США. Північні Штати Америка та Мексика. Він стійкий до деградації DPP-4 і проявляє свої інсулінотрофні ефекти завдяки зв’язуванню з рецептором GLP-1 на β-клітинах. Він виконує функції інкретинів. Компонентами, присутніми на міжнародному ринку, вже затвердженими FDA та EMA, є: • Ексенатид (Byetta® Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly). • Ліраглутид (Victoza®, Novo Nordisk). • Ексенатид тривалої дії (Bydureon®). На просунутих етапах досліджень також є ліксисенатид (Lyxumia® Sanofi), альбіглутид (Syncria®, GSK) та ін. Ці аналоги GLP-1 мають різні фармакокінетичні та фармакодинамічні профілі.

Агоніст рецептора GLP-1 (інкретиноміметики)

Інгібітори DPP 4

Агоністи дофаміну 2

в галузі медицини • Т. 40 • № 1 • травень 2012 р

Секвестранти жовчних кислот

Екзенатид (10, 11, 12, 13)

Інкретиноміметики або аналоги GLP-1

F Ексенатид F Ліраглутид

Сітагліптин Вільдагліптин Саксагліптин Лінагліптин

Дія Секреція інсуліну Секреція глюкагону Уповільнює спорожнення шлунку Ситість Активна концентрація GLP-1 Активна концентрація GIP Секреція інсуліну Секреція глюкагону

Поліпшення ваги в масі та функції ß-клітин (потенціал)

Немає нейтральної гіпоглікемії

Немає гіпоглікемії холестерин ЛПНЩ

F Змінює регуляцію гіпоталамусу F Збільшує відсутність чутливості до інсуліну до гіпоглікемії.

в галузі медицини • Т. 40 • № 1 • травень 2012 р

Недоліки F Дискомфорт у шлунково-кишковому тракті (нудота, блювота, діарея) F Гострий панкреатит (зареєстровані випадки) F C-клітинна гіперплазія (медулярна пухлина щитовидної залози у тварин) F Ін’єкційний

F Випадкові випадки кропив'янки або ангідеми F Випадки гострого панкреатиту. F Довгострокова безпека не встановлена.

F Запор F Підвищений рівень тригліцеридів F Втручання в абсорбцію інших препаратів. F F F F F

Запаморочення/непритомність Нудота Втома Риніт Невідома тривала безпека.

GARCÍA V Таблиця 4

Неінсулінотерапія DM2

Неінсулінотерапія DM2

Агоністи рецепторів GLP-1 (інкретиноміметики)

Інгібітори DPP-4 (підсилювачі інкретину)

F Ексенатид F Ліраглутид

Активує рецептори GLP-1 (на β-клітинах/ендокринній підшлунковій залозі; мозок/вегетативна нервова система.

Пригнічують активність DPP-4, продовжуючи виживання ендогенних інкретинів

F Підвищення активної концентрації GLP-1 та GIP F Підвищення рівня інсуліну F Зменшення секреції глюкагону

F Немає гіпоглікемії F «Нейтральність» у вазі

F Випадкові повідомлення про кропив'янку/ангіоневротичний набряк F Спостереження за деякими випадками панкреатиту F Невідома довгострокова безпека

Секреція інсуліну (глюкозозалежна) Секреція глюкагону (глюкозозалежна) Уповільнює спорожнення шлунку

F Втрата ваги F Потенційне поліпшення функції та маси ß-клітин F Шлунково-кишкові побічні ефекти (нудота, блювота, діарея) F Спостерігались деякі випадки гострого панкреатиту F Гіперплазія клітин з медулярною пухлиною щитовидної залози у тварин (ліраглутид) F Ін’єкція F Невідомо довго -термінова безпека Високий ADA. V. Догляд за діабетом. Догляд за діабетом 2012; 35 (доповнення 1): S23. Адаптовано з дозволу Сільвіо Інцуккі, Єльський університет.

помірний рівень нирок (ClCr 30-50 мл/м) і не рекомендуються при важкій нирковій недостатності (ClCr