• Обкладинка
  • Клінічна кардіологія
  • Публікації
  • Журнали
  • Травень 2017 р
  • Чи є користь статинів лише завдяки зниженню рівня ЛПНЩ?

Новини з клінічної кардіології - травень 2017 р Написав доктор Хосе Туньон Фернандес

переваги

Статини та концепція вразливого нальоту

Оскільки було продемонстровано, що статини здатні зменшити частоту серцево-судинних подій у дослідженні 4S (скандинавське дослідження виживання симвастатину) 1, ця група препаратів була ключовою терапією проти серцево-судинних захворювань.

Фігура 1. Via del mevalonato. Починається з ацетил-коферменту А (ацетил-КоА) і призводить до холестерину. Однак існують проміжні сполуки, такі як фарнезил-РР (пірофосфат), які мають значення для попереднього виділення білків, необхідних для виконання їх функції.

Малюнок 2. Експериментальні підходи до прямого впливу статинів.

Теорія ефектів статину, незалежних від холестерину

Тоді виникла ідея, що частина судинно-захисних ефектів, які вони виробляють, може бути опосередкована механізмами, незалежними від їх ліпід-знижуючого ефекту. Ця ідея була підтверджена спостереженнями, такими як дослідження, проведене з пацієнтами у дослідженні WOSCOPS (Захід Шотландії з вивчення коронарної профілактики) у первинній профілактиці, в якому використання правастатину порівнювали з плацебо. У цьому дослідженні було помічено, що у пацієнтів, яким призначили правастатин, було менше коронарних подій, ніж у тих, хто отримував плацебо, які мали подібний рівень ЛПНЩ (ліпопротеїдів низької щільності) 7. Ця концепція представляла потенційний інтерес на багатьох рівнях. Наприклад, клінічні переваги статинів не можна екстраполювати на інші гіполіпідемічні препарати. Вся ця інформація породила велику кількість літератури, в якій навіть вказували на вплив статинів, не обмежуючись серцево-судинним полем.

Статини зменшують синтез холестерину, блокуючи фермент гідрокси-метил-глутаріл-кофермент А-редуктазу (HMG-CoA-редуктаза) на початку так званого шляху мевалонату (рис. 1). Кінцевим результатом є зменшення синтезу внутрішньоклітинного холестерину, що призведе до збільшення експресії рецепторів ЛПНЩ, що захопить цей ліпопротеїн у клітину, очищаючи його від крові. Однак деякі проміжні продукти цього шляху беруть участь у посттрансляційних модифікаціях ключових білків 8, що беруть участь у важливих клітинних функціях. Таким чином, фарнезил-РР (пірофосфат), завдяки дії транс-пренілтрансферази, породжує тгеранилгеранілПП, який бере участь у преніляції білків. Серед цих білків є так звані малі білки G, такі як Ras, Rho та Ras-подібні 8, які відіграють певну роль у механізмах клітинної передачі сигналу. З огляду на ці дані, передбачалося, що блокування цих сигнальних шляхів в атеросклеротичних клітинах може перешкоджати атерогенезу незалежно від пригнічення синтезу холестерину 8 .

Докази впливу незалежних від холестерину статинів

Перший рівень доказів походить від досліджень in vitro (рис. 2). У цих експериментах можна культивувати різні типи клітин, які ми знаходимо при атеросклеротичних ураженнях, такі як ендотеліальні клітини, моноцити та судинні клітини гладких м’язів, яким можна вводити статини без змін рівня холестерину в культуральному середовищі. Ці дослідження показали, що статини мають протизапальну, 9 антитромботичну та антипроліферативну дію in vitro за відсутності змін концентрації ліпідів. Крім того, ці ефекти зводяться шляхом додавання мевалонату, але не інших сполук нижче фарнезилу-РР, незважаючи на відновлення синтезу холестерину.

Наступний рівень виходить із вивчення моделей тварин. Однією із стратегій, яка найчастіше застосовується на моделях атеросклерозу на тваринах для вивчення прямих ефектів статинів, є спостереження за їх діями на рівні бляшок, порівняння їх із дієтичними модифікаціями, які спричинили подібне зниження рівня холестерину. Використовуючи цей підхід, Вільямс та ін. Відзначили, що правастатин зменшує інфільтрат макрофагів у мавп більше, ніж у групі, яка отримувала дієту 10. Подібним чином, наша група продемонструвала, що симвастатин зменшує інфільтрат макрофагів та експресію IL-8 у судинній стінці більше, ніж маніпуляції з харчуванням, що призводить до ще нижчих рівнів холестерину у кролячої моделі 11. З іншого боку, статини також зменшують адгезію та трансміграцію лейкоцитів та вміст холестерину в аорті на різних моделях тварин за відсутності змін рівня ліпідів 12-14. Іншою стратегією є вивчення користі цих препаратів при патологіях, при яких підвищення рівня холестерину, здається, не відіграє ролі, наприклад, розсіяний склероз 15 та запалення суглобів, серед інших 16,17 .

З огляду на ці дані, очевидно, що дослідження in vitro та на тваринах показують існування дій, незалежних від зниження рівня холестерину. Однак дослідження in vitro не проводяться у фізіологічних умовах, оскільки клітини ізольовані від організму. Що стосується досліджень на тваринах, вони теж не відтворюють того, що відбувається в нашому організмі, оскільки атеросклеротичні ураження розвиваються штучно, швидше, ніж у людей, оскільки в дослідженнях ми зацікавлені в короткотермінових результатах.

Завершення

На закінчення, гіпотеза про те, що статини можуть мати знижуючий холестерин ефект, є привабливою ідеєю, яка знайшла підтримку експериментально, але не в клінічних дослідженнях. Отже, коли мова заходить про призначення ліпідознижуючого лікування, ми повинні чітко усвідомлювати, що найважливішим для зменшення серцево-судинного ризику є зниження рівня холестерину ЛПНЩ. Перевагою статинів перед іншими методами є не можливі незалежні ефекти холестерину, а великі наукові докази, що підтверджують їх, і довга історія цих препаратів на ринку, де вони продемонстрували відмінний рівень безпеки.

Список літератури