Незважаючи на рекомендації професійних організацій, лікування венозної тромбоемболії є неоптимальним. Професор лондонської лікарні Кінгс-Коледж підсумував причини та варіанти на основі результатів 10 масштабних клінічних випробувань із акцентом на нових пероральних антикоагулянтах.
Венозна тромбоемболія (ВТЕ), що включає тромбоз глибоких вен (ТГВ) та легеневу емболію (ТЕЛА), є захворюванням зі значною захворюваністю та смертністю, яке у багатьох європейських країнах досягає одного мільйона на рік. У Німеччині, Франції чи Іспанії 12% усіх смертей пов'язані з ВТЕ. У Сполучених Штатах у 2005 році у зв'язку з ВТЕ було зареєстровано 600 000 випадків, що не призвели до летальних наслідків, та 300 000 до летальних випадків.
Дві третини смертей, пов'язаних з ВТЕ, трапляються під час госпіталізації. Після розвитку ВТЕ підвищується ризик рецидивів і навіть потенційно небезпечних для життя ускладнень, таких як посттромботичний синдром або хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія.
Медичні ресурси сильно обтяжені хворобою: у Великобританії загальні прямі та непрямі річні витрати в 2007 році оцінювались у 640 мільйонів фунтів стерлінгів, тоді як у США, згідно з даними 1997 року, 1,5 мільярда доларів було витрачено лише на тромбоз глибоких вен за один рік ... Тому профілактика є хорошою альтернативою: фармакоекономічний аналіз показав, що профілактика ВТЕ у пацієнтів, які перебувають на ортопедичній хірургії, якою б вона не була, завжди є економічно вигіднішою, ніж не використання будь-якої стратегії профілактики. З огляду на те, що доступна ефективна профілактика ВТЕ, яка, як було показано, суттєво зменшує витрати на охорону здоров’я, дивно, що багато пацієнтів досі не отримують адекватної профілактики (Lancet 2008; 371: 387-94). Більше того, це вірно, незважаючи на те, що відомі професійні організації чітко вказали у своїх міжнародно узгоджених керівних принципах важливість профілактики та деталі лікування.
Розвиток ТГВ чи ПЕ - це гостра кризова ситуація, яка вимагає негайного втручання. Лікуючий лікар повинен вирішити два ключові питання: з яким антикоагулянтом і як довго. Лікування можна розділити на 3 етапи. Перша, гостра стадія - в дусі термінового втручання, мета - запобігти росту тромбу. У наступні тижні або місяці (середня стадія) метою лікування є розчинення та усунення тромбу. Нарешті, під час тривалого лікування (місяці, роки) метою є запобігання рецидиву ВТЕ.
За наявними доказами лікування ВТЕ сьогодні є неоптимальним. Дослідницьке дослідження показало, що причини цього включають недоліки в знанні керівних принципів, а також страх перед кровотечею або незручність регулярного моніторингу. Дослідження на рівні населення також опосередковано демонструють неоптимальні рівні лікування та профілактики, показуючи, що показники ВТЕ відносно високі після припинення лікування. Тому існує необхідність поглибити знання, щоб подолати розрив між цілями, викладеними в доказових настановах, та клінічною практикою. Автор короткого викладу, представленого тут (Коен А.Т. Довгострокові переваги запобігання венозним тромбоемболічним подіям. Поточні медичні дослідження та думка 2012; 28 (6): 877–889) презентація найважливіших знань, презентація можливостей ефективної терапії мав переглянути фазу 3 рандомізованих контрольованих досліджень у великих базах даних нових пероральних антикоагулянтів - ривароксабану, дабігатрану, апіксабану, едоксабану.
Традиційні проти нових агентів
Давно встановлені агенти включають нефракціонований гепарин (UFH), низькомолекулярні гепарини (LMWH), парентеральний непрямий антикоагулянт фондапаринукс та антагоністи вітаміну К (KVA). Протягом останніх 30 років лікування ВТЕ базувалося на гепаринах з подальшим перехідним лікуванням КВА. Для КВА повільний початок дії та непередбачувана фармакокінетика та фармакодинаміка, вузьке терапевтичне вікно, значні індивідуальні відмінності у терапевтичній реакції та часті взаємодії їжі та ліків становлять труднощі. Все це вимагає частого та дорогого моніторингу та частого коригування дози.
Отже, антикоагуляційна терапія цими препаратами створює багато проблем і часто йде за рахунок дотримання пацієнтом вимог, що у багатьох випадках призводить до припинення лікування, а пацієнт продовжує ризикувати ВТЕ.
Згідно з ретроспективним когортним дослідженням лікування ВТЕ, лише 56,1 відсотка пацієнтів у лікарнях США лікувались НМГ. З тих, хто перейшов з НМГ або НФГ на варфарин, лише у 50,6 відсотка мали МНН у бажаному діапазоні за 48 годин до припинення парентеральної терапії. 10,1 відсотка пацієнтів були виписані через 10,6 днів антикоагуляції без продовження антикоагуляції. Лише 59 відсотків лікуючих лікарів вважали, що більшість пацієнтів можуть безпечно приймати антагоністи вітаміну К, тоді як 33 відсотки утримували відсутність можливостей контролю за призначенням КВА.
З іншого боку, новіші оральні антикоагулянти є ефективним та зручним рішенням для лікування та вторинної профілактики ВТЕ. Вони можуть покращити клінічний результат та зменшити загальні витрати на охорону здоров'я.
Повторний ВТЕ
Запобігання рецидиву ВТЕ після лікування гострої події є серйозною проблемою для лікуючого лікаря. Ставки не малі: ризик рецидиву майже в 40 разів вищий, як ризик гострої події у тих, хто має ВТЕ з негативним анамнезом. Такі фактори ризику, як тромбофілія, злоякісні новоутворення, похилий вік, залишковий тромб, чоловіча стать, попередній проксимальний ТГВ або ідіопатична поява першої події можуть ще більше збільшити ризик рецидиву. На ризик рецидиву також впливає причина першої події. Якщо воно було ідіопатичним або фактор ризику (наприклад, рак) неможливо усунути, шанси на рецидив значно вищі. В загальному, ризик рецидивів найбільший після припинення початкової терапії. Дослідження на рівні населення показують, що частота рецидивів найвища у місяці після першої події, а потім з часом поступово зменшується, але ніколи не буде нульовою.
Рекурсивна ВТЕ значно збільшує посттромботичний синдром та хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія, тому важливість належного профілактичного лікування дуже висока. Однак клінічні випробування все ще не дали відповіді на ключові питання: яка оптимальна тривалість лікування після першої події та чи відрізняється відносна ефективність та безпека альтернативних підходів у кожній підгрупі пацієнтів.
Вторинні ускладнення - ПТС
Найбільш частим довгостроковим ускладненням ТГВ є посттромботичний синдром (ПТС). Дослідження повідомляють про досить широкий рівень захворюваності: протягом 2 років після першої події ПТС діагностували у 23-60 відсотків пацієнтів, тоді як його важка форма була описана у 5-10 відсотків пацієнтів. Через свої симптоми та хронічний характер ПТС негативно впливає на якість життя пацієнтів та працездатність, тим важче основне захворювання. За останні роки було розкрито ряд досліджень фактори ризику, що ведуть до розвитку ПТСпри чому повторний іпсилатеральний ТГВ, індекс маси тіла понад 25 кг/м 2, вік старше 65 років або тромбоз стегнової вени (порівняно з більш дистальними венами). Також було показано, що Пацієнти, які отримують субоптимальне лікування на ранній стадії (залишаючись нижче терапевтичного показника INR протягом половини періоду лікування протягом принаймні 3 місяців), вважаються підвищеним ризиком розвитку ПТС. Це також означає підвищений ризик ПТС, якщо ознаки та симптоми першого ТГВ не зникають повністю через 1 місяць після події.
Через значний соціально-економічний тягар ПТС ефективна профілактика дуже важлива.
Нові пероральні антикоагулянти
Родовід першого такого препарату був опублікований в 2008 році. Цей клас препаратів може змінити клінічний контекст для профілактики та лікування тромбоемболічних розладів. Застосування ривароксабану, апіксабану та едоксабану, прямих інгібіторів фактора Ха та прямого інгібітора тромбіну дабігатрану не вимагає рутинного моніторингу, а ризик взаємодії препаратів або їжі мінімальний. Клінічні випробування показали, що ривароксабан та дабігатран є придатною альтернативою традиційним методам лікування та вторинної профілактики (дослідження з апіксабаном та едоксабаном все ще тривають). Немає клінічно прийнятного оборотного засобу, але він насправді не потрібен, оскільки ці засоби мають порівняно короткий період напіввиведення порівняно з варфарином або фондапаринуксом.
Ривароксабан вивчали в клінічній програмі EINSTEIN, залучивши понад 9000 пацієнтів до лікування та довготривалої профілактики гострої ВТЕ порівняно зі стандартними препаратами (LMWH + KVA). У дослідженнях EINSTEIN DVT та PE, ривароксабант вводили пацієнтам без НМГ у дозі 15 мг двічі на день протягом перших 3 тижнів, а потім переходили на 20 мг один раз на день. У комбінованому аналізі двох досліджень було виявлено, що ефективність ривароксабану еквівалентна стандартному лікуванню із значно нижчою частотою серйозних кровотеч.
Дабігатран порівнювали зі стандартними препаратами для лікування та довготривалої профілактики гострої ВТЕ у кількох дослідженнях фази 3. У широкомасштабному дослідженні RE-COVER дабігатран був настільки ж ефективним, як і варфарин, із схожою безпекою, проте ризик диспепсії був вищим порівняно з контролем. У дослідженні RE-MEDY. більш гострі коронарні події мали місце в групі дабігатрану, ніж у тих, хто отримував варфарин,
Тим не менше, як ривароксабан, так і дабігатран, як правило, добре переносились. Зручність перорального прийому та швидкий початок дії (порівняно з КВА) підвищують довіру до нових засобів. Ривароксабан, який спочатку не потребує НМГ, повністю спрощує лікування ВТЕ і тим самим зменшує ризик пов'язаних з цим ускладнень та соціально-економічного тягаря.