Ми все більше знаємо про хворобу та її генетичну природу. Дослідження також сприяють більш точному визначенню захворювання та його прогресуванню, а також вдосконаленню лікування.

Вступ: про хворобу

Це захворювання з групи мієлопроліферативних новоутворень (МПН), клональні захворювання кровотворення. Суть їх походження полягає в розладі гемопоетичних стовбурових клітин, що проявляється, наприклад, автономним ростом еритроцитів без залежності еритропоетину (ЕРО). До цієї групи хронічних захворювань відносять хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) та групу так званих bcr/abl негативний MPN - куди ми включаємо діагностику поліцитемії (PV).

поступове

Лікар пояснює: У чому суть поліцитемії та які основні варіанти лікування?

Чому поліцитемія віру стосується нас

Поліцитемія вірусна значиться під номером 729 у списку т.зв. рідкісні захворювання. Однак насправді ці діагнози менш рідкісні, ніж здаються - якби всі пацієнти, які страждають на рідкісні захворювання, були поєднані, вони утворили б третій за чисельністю населення штат у світі. У Словаччині близько 300 000 людей страждають будь-яким діагнозом із переліку рідкісних захворювань. Йдеться про вас У 3 із 100 000 людей діагностовано деякі з захворювань MPN, ФВ діагностується щорічно 0,4-2,8 нових випадків на 100 000 населення.

Як працює хвороба

Медіана виживання пацієнтів становить майже 14 років і зменшується порівняно з аналогічним здоровим населенням. Це прогресуюче захворювання, під час якого розвивається чітко лабораторна та клінічна картина.

На початкових етапах хвороби турбують пацієнта в основному проблеми із великою кількістю клітин крові - поліглобуліни, лейкоцитоз і тромбоцитоз, порушення згортання крові. Вони проявляються тромбозом, але також кровотечею.

Хвороба проходить окремі фази і поступово параметри картини крові змінюються. Пацієнт, який спочатку регулярно проводив флеботомію (забір крові та заміну об’єму, що збирається, фізіологічним розчином), з часом залежить від заміщення продуктами переливання донорами та введення факторів росту для кровотворення.

На термінальній стадії ми спостерігаємо найсерйозніші ускладнення - трансформацію в мієлофіброз після ПВ або гострий мієлобластний лейкоз. І те, і інше різко скорочує виживання пацієнтів. Більша частота нових первинних злоякісних утворень також сприяє скороченню виживання. Найбільш поширеними є пухлини шкіри, пухлини нирок та неходжкінські лімфоми (1).

Часто захворювання виявляється як випадкова знахідка під час планового забору крові. Часто буває період років і десятиліть, коли хвороба вже є, але без симптомів. У пацієнтів під час обстеження часто збільшується печінка та селезінка, що є проявом утворення крові поза кістковим мозком.

Для пацієнтів характерні слабкість, відчуття переповненості живота внаслідок збільшення селезінки, втрата ваги, нічне потовиділення, тромбогеморагічні події (тромбоз судин, інсульт, інфаркт міокарда, емболія та ін.). Дуже типовим є т. Зв аквагенний свербіж - свербіж шкіри після душу, який не стихає ні після місцевих, ні загальних антигістамінних препаратів.

Еритромелалгія надзвичайно важко переноситься і страждає від пацієнтів. Назва походить від erythros (червоний), melos (кінцівки) та algos (біль). Це наявність артеріолярних мікротромбів, до яких наближається ендотеліальна запальна реакція та проліферація інтими. Це проявляється як сильний біль у кінцівках - найчастіше в кінчиках пальців. Області гарячі, червоні і постійно болючі. Ці стани не реагують на знеболюючі/протиревматичні засоби, вони відносно добре реагують на аспірин.

Діагностика та оцінка ризику

Діагноз ставить гематолог на основі клінічного обстеження, оцінки показників крові, спеціальних біохімічних показників та біопсії кісткового мозку. Підтвердження діагнозу здійснюється шляхом виконання діагностичних критеріїв ВООЗ з 2008 р. Щодо MPN, які включають кілька сучасних методологій лабораторного обстеження.

Дві основні умови діагностики (так звані основні критерії) - це підвищення рівня гемоглобіну та підтвердження клонального маркера, в даному випадку мутації JAK2 (V617F або екзон 12) генетичним аналізом.

К незначні критерії включає низький рівень еритропоетину, що виключає вторинне збільшення частки еритроцитів (наприклад, від гіпоксії, перепродукції пухлинами тощо). Сучасним діагностичним методом, доступним у центрах лікування гематологічних злоякісних новоутворень, є визначення утворення ендогенних колоній еритроїдів in vitro. Це культивування гемопоетичних клітин з кісткового мозку та циркулюючої крові.

Колонії еритроїдних клітин крові не можуть рости у здорової людини за відсутності фактора росту еритропоетину. У пацієнтів із справжньою поліцитемією цей ріст присутній навіть за відсутності еритропоетину.

Гістологія кісткового мозку є важливим фактором і третій з другорядних критеріїв. Оскільки bcr/abl-негативні MPN можуть перекриватись і імітувати один одного в своїх клінічних та лабораторних зображеннях, патолог ерудиту часто може розвіяти діагностичне збентеження клініцистів, оцінивши біопсію кісткового мозку.

Термін з’являється гниття або маскування ПВ. Це пацієнти, які відповідають усім діагностичним критеріям ВООЗ, включаючи характерну картину біопсії кісткового мозку за відсутності основної, а саме підвищений рівень гемоглобіну. Це переважно чоловіки з переважанням тромбоцитозу та вищим ризиком лейкемічної трансформації.

Після діагностики приймається рішення про доцільність початку лікування та вибір лікування. Найбільш оптимальним є розмежування групи тих пацієнтів, які прогресуватимуть найшвидше або мають найвищий ризик ускладнень або найкоротший очікуваний час виживання.

Стратифікація ризику в PV сьогодні основна увага приділяється виявленню ймовірності тромботичних ускладнень і не враховується факторів, що призводять до більш високого ризику переходу на мієлофіброз та гострий лейкоз. Це пов’язано з тим, що ризик розвитку лейкозної трансформації протягом перших 10 років життя з діагнозом ФВ становить до 3%, перехід на МФ до 10%, але більше 20% - це ймовірність тромбогеморагічного ускладнення різного ступеня тяжкості (2).

З метою максимально оптимального розмежування групи пацієнтів, які прогресуватимуть найшвидше або мають найвищий ризик ускладнень або найкоротший час виживання, статистично досліджуються нові та нові контексти. Відомо кілька факторів, наявність яких сприяє погіршенню прогнозу - наявність лейкоцитозу або вищого алельного навантаження JAK2 також є серед міні (3).

Нещодавно Leukemia Research повідомили про групу пацієнтів з генетичними відхиленнями, що стосуються 12-ї хромосоми. Це становить близько 2% усіх Ph-негативних MPN. Аномалії хромосоми 12 значно частіше зустрічаються у пацієнтів з МФ та після ПВ МФ - і, отже, є певним провісником розвитку цього захворювання та гіршого прогнозу (4).

Лікування поліцитемії

Сьогодні до лікування все ще підходять дві основні цілі:
1. запобігти тромбогеморагічному ускладненню, яке загрожує пацієнтові та
2. тримати гематокрит нижче 0,45

З розвитком медичних досліджень, з розширенням знань з патогенезу захворювання, а також із впровадженням нових препаратів вони виходять на перший план уваги професійної громадськості. цілі, спрямовані на підтримку або поліпшення якості життя пацієнта, полегшення або усунення симптомів, що супроводжують захворювання, мінімізація ризику лейкемічної трансформації, затримка розвитку мієлофіброзу або можливість зворотного розвитку цього процесу.

Лікувальні підходи стандартизовані для окремих груп ризику пацієнтів на підставі міжнародних рекомендацій робочої групи (рекомендації терапії IWG MPN), але з великим акцентом на найбільш індивідуальній процедурі.

Аспірин є препарат першого вибору у всіх групах ризику. Вводячи низькі дози 50-100 мг/добу, можна усунути або зменшити вазомоторні мікросудинні розлади, такі як порушення зору, шум у вухах, запаморочення, еритромелалія, парестезія та інші.

Слід бути обережними пацієнтам з екстремальним тромбоцитозом (більше 1000 × 10/9/л), яким загрожує розвиток набутого синдрому фон Віллебранда та, як клінічно, парадоксально кровоточить при високому рівні тромбоцитів. Тому цим пацієнтам рекомендується проводити скринінг активності кофактора ристоцетину, а потім прийняти рішення про лікування аспірином. Якщо аспірин не переносить або протипоказаний, альтернативою є клопідогрель 75 мг/добу.

Ефект підтримання значення гематокриту до 0,45 у пацієнтів усіх груп ризику також підтверджений сьогодні. Вибір методу - флеботомія, доступна скрізь і перевірена роками - видалення близько 400 мл крові та її заміна фізіологічним розчином. Сьогодні більш ефективним методом, впровадженим у Словаччині у двох центрах, є аферез еритроцитів на сепараторі клітин крові. Його перевага полягає у вибірковому видаленні більшої кількості еритроцитів - при збереженні інших компонентів крові пацієнта.

На додаток до цих процедур, пацієнти з більш високим ризиком також повинні отримувати циторедуктивну терапію. З цією метою, як для досліджень, так і на практиці, було застосовано кілька речовин для підтвердження їх циторедукційної активності. В окремих дослідженнях також спостерігалося певне збільшення ризику трансформації в гострий лейкоз, мієлофіброз або збільшення частоти інших злоякісних новоутворень - найчастіше лімфом та пухлин шкіри - з роками лікування.

Гідроксисечовина рекомендується усім пацієнтам із ПВ високого ризику з метою зменшення ризику тромбоутворення. Зазвичай його починають із дози 2 × 500 мг на день, після чого проводять титрування відповідно до параметрів підрахунку крові. Його ефект є швидким, і лікування досить добре піддається титруванню. Деякі обмеження мають пацієнти з виразкою передньої ноги, пацієнти з деякими цитопеніями. Це лікування ретельно підбирається у дуже маленьких пацієнтів, яким передбачається лікування протягом десятиліть. Недавні дослідження пов’язують тривале введення гідроксисечовини з більшою частотою трансформації в гострий лейкоз. Пізніше ці факти були переоцінені і, скоріше, пояснені статистично невідповідною обробкою не повністю оптимально відібраних спостережуваних груп пацієнтів.

Показано, що інтерферон альфа ефективний для контролю еритроцитозу та тромбоцитозу у більшості пацієнтів у дозі, як правило, 3 × 3 МО на тиждень. Він також підтвердив свій потенціал у зменшенні масивної спленомегалії та полегшенні свербежу. Це препарат, який вибирають для дуже маленьких пацієнтів, а також для вагітних. Окрім його дії, відомі і побічні ефекти, які мають різний ступінь тяжкості. Однак вони є у більшості пацієнтів і є причиною припинення лікування приблизно у 20% пацієнтів. Дослідження з пегільованим інтерфероном, які зручніші для введення та супроводжуються меншою частотою побічних ефектів, підтверджують можливість індукувати гематологічну ремісію приблизно на 80% із зменшенням алельного навантаження JAK2V617F та з повною молекулярною ремісією у 5-10% випадків. пацієнти (5, 6).

Цільове лікування захворювання

Подібний розвиток у лікуванні, що сталося після відкриття молекулярного патогенезу ХМЛ - приголомшливий початок дії інгібіторів тирозинкінази - очікувалося при лікуванні bcr/abl-негативних MPN після виявлення їх геномної карти в 2005 році.

Наявність мутацій JAK2, CALR або MPL виявляється у понад 90% захворювань MPN. У патогенезі цих захворювань було продемонстровано участь та надмірну активацію сигнального каскаду JAK-STAT.

Звідси випливають логічні очікування щодо інгібіторів JAK1/2 для лікування PV - хронічної, сьогодні ще невиліковної пухлинної хвороби кісткового мозку. В даний час ми маємо єдиний законодавчо затверджений інгібітор JAK1/2 для використання в MPN або первинному або після ЕТ, після ФВ або МФ, і в даний час є єдиним інгібітором JAK 1/2, затвердженим в США та Європі для пацієнтів із ФВ, стійких або непереносимих до гідроксисечовини.

Дослідження RESPONSE підтвердило своє місце серед пацієнтів із запущеною PV-хворобою. Він має потенціал для усунення конститутивних симптомів, спленомегалії, здатності покращувати якість життя та його тривалість, у деяких пацієнтів він може зменшити ступінь фіброзу в кістковому мозку - але поки без доведеної здатності усувати хворобу як таку і остаточно усунути його (9).

Також увага прикута до інших нових препаратів з цієї групи, хоча деякі з них уже були припинені, незважаючи на багатообіцяючий ефект через небажані побічні ефекти. Два інших препарати перебувають у клінічних випробуваннях.

При лікуванні фіброзу після ПВ використовують кілька інших препаратів, що застосовуються при первинному МФ, імуномодулятори зі здатністю зменшувати спленомегалію та коригувати анемію з мінімальною мієлосупресією. Інгібітор, який блокує проліферацію мутантних клітин JAK2 in vitro, а також ефективно усуває системні симптоми і свербіж, здається, є перспективним. Він є інгібітором активованого сигнального каскаду PI3K/Akt/mTOR, що також спостерігалося в мутантних клітинах JAK2 (7).

Як може виглядати лікування найближчим часом

Інгібітори гістонової деацетилази можуть уповільнювати сигнальний шлях JAK. Тут також знаходяться місце гіпометилюючі агенти, а також інгібітор теломерази.

Це надзвичайно бути свідком в останні роки поступове відкриття генетичної природи MPN, а також те, як дослідження сприяють більш точному визначенню захворювання та його патогенез та як побудований терапевтичний підхід на цих знаннях.

Інгібітори JAK1/2 поки що демонструють значний ефект з мінімальною токсичністю та чудовою переносимістю, поки без остаточного викорінення злоякісного клону.

Тому передбачається, що найближчим часом у лікуванні повинні бути комбінації препаратів проти JAK-кіназ з препаратами, спрямованими на ще один фактор протягом сигнального шляху JAK/STAT та патогенезу захворювання. Лікар пояснює: Очікується значний прорив у лікуванні ФВ?