предметів
реферат
Ожиріння включає зміни в програмах транскрипції, які можуть змінюватися залежно від генетичних та екологічних сигналів через модифікації хроматину. Оскільки модифікації хроматину включають різні біохімічні, неврологічні та молекулярні сигнальні шляхи, пов’язані з енергетичним гомеостазом, ми припускаємо, що генетичні варіації в хроматин-модифікуючих генах можуть схильні до ожиріння. Тут ми оцінили зв'язок між 179 варіантами у 35 хроматину та генами, що модифікують надмірну вагу/ожиріння, у 1283 підлітків (830 нормальної ваги та 453 надмірної ваги/ожиріння). Потім був проведений аналіз реплікації асоційованих сигналів (18 варіантів у 8 генах) у 2247 підлітків (1709 нормальної ваги та 538 надмірної ваги/ожиріння). Наше дослідження виявило значущі асоціації двох варіантів rs6598860 (OR = 1, 27, P = 1, 58 × 10 –4) та rs4589135 (OR = 1, 22, P = 3, 72 × 10 –4) у ARID1A із зайвою вагою/ожиріння. Ми також виявили зв'язок rs3804562 (β = 0, 11, P = 1, 35 × 10 -4) у гені KAT2B з ІМТ. На закінчення наше дослідження припускає потенційну роль генів ARID1A та KAT2B у розвитку ожиріння у підлітків та веде до подальших досліджень.
Ожиріння в дитячому та юнацькому віці може призвести до ускладнень протягом усього життя на здоров'ї людини. Ожирілі та ожирілі підлітки частіше відчувають труднощі з диханням, сном, поведінкою та психічним здоров’ям 1. Дитяче ожиріння може зберігатися і в дорослому віці, роблячи таких людей вразливими до таких захворювань, як рак, артрит, ішемічна хвороба серця та інші хронічні метаболічні захворювання, такі як діабет 2, 3. У 2015 році у світі було 42 мільйони дітей із зайвою вагою (до 5 років) 4. Сприяючи зростаючій частоті пов'язаних з цим ускладнень, ожиріння серед дітей збільшує навантаження на глобальні системи охорони здоров'я 5. Тому необхідно вивчити фактори, що схильні до цього.
В контексті ожиріння було виявлено кілька модифікуючих хроматин білків, які відіграють певну роль у контролі транскрипційного зв’язку у відповідь на навколишнє середовище 15, 16. Дослідження у Великобританії виявило мутації DNMT3A (ген модифікатора хроматину) у дітей із синдромом переростання 17. Функціональні дослідження для виявлення нових гравців заплутані тим, що ожиріння є системним станом, що впливає на багато тканин. Різні гравці можуть бути задіяні в різних тканинах для однієї і тієї ж мети. Це збільшує складність виявлення модифікаторів хроматину, що беруть участь у ожирінні. Асоціація, яка базується на генах, може запропонувати більш прості підходи до ідентифікації хроматин-модифікуючих генів, що беруть участь в ожирінні. Тут ми припустили, що генетичні варіанти хроматин-модифікуючих генів можуть зіграти важливу роль у розвитку ожиріння. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми провели перше асоціаційне дослідження на основі генів-кандидатів, яке вивчало хроматин-модифікуючі гени для виявлення генетичних варіантів, пов’язаних із ожирінням у підлітків.
результат
Антропометричні та клінічні характеристики учасників дослідження наведені в таблиці 1. Аналіз асоціації на стадії 1 виявив асоціацію 28 варіантів у 13 генах із надмірною вагою/ожирінням при P −4] та rs6598860 [P = 7, 8 × 10 −4] у ген ARID1A. Аналіз асоціації з ІМТ визначив rs907092 в IKZF3 (P = 3, 6 × 10 - 6) як пікові сигнали на стадії 1.
Стіл в натуральну величину
Ми успішно генотипували 18 SNP у 2-му та 13-му SNP, які пройшли КК (додаткова таблиця 2). Ми відтворили асоціації із зайвою вагою/ожирінням rs6598860 (P = 0,04) в ARID1A та rs17003998 у SMARCE1 (P = 0,01) (Таблиця 2). Подальший мета-аналіз підсумкових результатів з 1 та 2 стадії виявив значну зв'язок rs6598860 (P = 1, 58 × 10 -4) та rs4589135 в ARID1A (P = 3, 72 × 10 -4) із зайвою вагою/ожирінням після корекції багаторазового тестування (Р = 6,33 × 10 - 4). Мета-аналіз даних ІМТ показав значну асоціацію rs3804562 (P = 1, 35 × 10 −4) у KAT2B разом з rs4589135 (P = 3, 57 × 10 −5) та rs6598860 (P = 1, 16 × 10 - 5) в ARID1A після багаторазових виправлень (таблиця 2). Виявлені варіанти також були пов'язані з іншими вимірами ожиріння (рис. 1, додаткова таблиця 3). Варіанти швидкості ожиріння відповідно до різних генотипів, ідентифікованих SNP, були показані на фіг. 2. Дослідження має більше ніж 80% потужності для виявлення асоціації варіанту з частотою алелів, що спостерігається, 0, 30 та розміром ефекту 1, 20–1, 30 (додатково). Склад 1).
Стіл в натуральну величину
Асоціації основних СНП з показниками ожиріння. Взаємозв'язок SNP із надмірною вагою/ожирінням з антропометричними вимірами ожиріння (вага, ІМТ, WC, HC) у результатах мета-аналізу. Зміна від оцінки до алеля ризику для асоційованих SNP в мета-аналізі була побудована на основі відповідних фенотипів.
Повнорозмірне зображення
Вплив генотипу значущих ОНП на z оцінку ожиріння. Варіація вимірювань ожиріння з різними генотипами асоційованих ОНП. Середній показник z наносили на вісь y проти різних генотипів SNP на осі x для SNP, пов’язаних із вимірюванням ожиріння. Аналіз проводили на загальній кількості зразків, отриманих після змішування зразків з етапів 1 і 2.
Повнорозмірне зображення
Ми шукали асоціації виявлених варіантів із фенотипами, пов’язаними з ожирінням, у генетичних дослідженнях антропометричних ознак (GIANT) 18 даних консорціуму. Аналіз показав, що всі ідентифіковані SNP пов'язані або з ІМТ, або з іншими суміжними ознаками (табл. 3) з однаковою величиною ефекту при P 19 в ступенях 1 та 2. Наші результати демонструють зв'язок двох SNP у ARID1A (rs6598860 та rs4589135) із зайвою вагою ризик ожиріння у міських підлітків Індії. Незначна LD (R2 = 0,57) між rs6598860 і rs4589135 спостерігалася в комбінованих зразках від стадії 1 і стадії 2. Варіант rs6598860 (оцінка RegulomeDB 2b) лежить в промоторі ARID1A і може впливати на спорідненість зв'язків машин транскрипції з промоутер (RegulomeB). Варіант rs6598860 також асоціювався з рівнем лептину та тривалістю народження на номінальному рівні значущості (P 20. Варіант rs4589135 також асоціювався з рівнем ліпідів високої щільності (ЛПВЩ) в європейських та змішаних зразках предків у Глобальному консорціумі генетики ліпідів ( GLGC) на номінальному рівні. Це також пов’язано з рівнем тригліцеридів у європейській популяції .
Хоча жодне генетичне дослідження не асоціює ARID1A із ожирінням у дорослих та дітей, функціональне дослідження, в якому брали участь дефіцитні ARID1A миші, показало вищу експресію інтерлейкіну 6 (IL6), відомого запального цитокіну 23. ARID1A є фактором транскрипції, і його виснаження впливає на синтез холестерину, а також на рівні білка, пов'язаного з метаболізмом глікогену, в клітинних лініях раку яєчників24. Дослідження скелетних м'язів показало позитивну кореляцію експресії ARID1A з ІМТ у людей 25. Ці дані свідчать про те, що ARID1A може впливати на ожиріння через цитокіни (IL6), адипокіни (лептини) або ліпідно-опосередковані ліпідні шляхи.
Ми також виявили зв'язок rs3804562 у KAT2B, який кодує ацетилтрансферазу гістону з ІМТ. Нокдаун-миші KAT2B продемонстрували зниження маси тіла та гіперглікемії порівняно з контрольними мишами 26. Його роль у механізмі глюконеогенезу та підтримці енергії також була запропонована в попередньому дослідженні 27 .
На закінчення, наші дані показали, що поширені варіанти ARID1A та KAT2B пов'язані з підвищеною сприйнятливістю до надмірної ваги/ожиріння у міських підлітків в Індії. У нашому дослідженні ми використовували людей із надмірною вагою із ожирінням як групу випадків. Величина ефекту виявлених асоціацій може бути недооцінена, і її слід тлумачити з обережністю у пацієнтів із ожирінням. Оскільки поточне дослідження було спрямоване на дослідження важливих генів із шляху модифікатора хроматину, перелік генів, включених у дослідження, може не бути вичерпним переліком усіх генів, що беруть участь у цьому шляху. Повне вивчення всіх цих генів у літературі може допомогти виявити більше генетичних варіантів, пов’язаних із ожирінням у дітей у генах, що модифікують хроматин. Хоча конструкція контролю випадків обмежує можливість виявлення причинно-наслідкових зв'язків, наше дослідження є основою для майбутніх досліджень, щоб зрозуміти внесок епігенетичних модифікаторів у генетичну схильність до ожиріння у підлітків. Це допомогло б зрозуміти молекулярні механізми та дослідити терапевтичні варіанти профілактики ожиріння у дітей.
методи
Неопрацьовані генотипові дані, використані в дослідженні, були включені до рукопису як додатковий набір даних S1.
Дякую
Це дослідження було підтримано CARDIOMED (BSC0122-15), що фінансується Радою з наукових та промислових досліджень (CSIR), урядом Індії та університетським потенціалом передового досвіду (UPOE II - 258) від Університету Джавахарлала Неру, Нью-Делі, Індія. Автори вдячні всім учасникам, їх батькам та керівництву шкіл за підтримку та співпрацю у здійсненні дослідження.