ожирінні

За допомогою цього дослідження вони встановлюють причинно-наслідковий зв’язок між ожирінням та діабетом ...

-Це розслідування, яке зайняло у нас більше трьох років роботи, і яким керував д-р Фернандес-Веледо, співдиректор групи. Він базується на новій гіпотезі, яка намагається пов’язати певні метаболічні зміни з процесами, які спричиняють зміни, що сприятимуть середовищу, сприятливому для розвитку інсулінорезистентності та, звичайно, цукрового діабету. У цій конкретній роботі було вивчено аномальне накопичення глікогену в основних компонентах жирової тканини, тобто в адипоцитах та резидентних макрофагах. Завжди важко визначити без сумніву першочергову і основну причину процесу, особливо у випадку ожиріння та діабету, однак у своїй роботі ми спробували відтворити умови, в яких виявляються адипоцити у пацієнтів із ожирінням, і ми виявили, що в цій ситуації відбувається ненормальне накопичення глікогену, що спричиняє "несправність" цього типу клітин.

-Які наслідки накопичення глікогену поза його природним місцем?

-Як і при накопиченні ліпідів поза жировою тканиною (ліпотоксичність), ненормальне накопичення глікогену в тканинах, відмінних від м’язів або печінки, має несприятливі наслідки для функціонування клітин. Цей факт вже був раніше описаний у нейронах та епітеліальних клітинах сітківки. Наша робота показує, що, незважаючи на той факт, що в нормальних умовах накопичення глікогену в адипоцитах практично незначне, ці клітини мають усі ферментативні механізми для синтезу та накопичення глікогену, тому ми думаємо, що певним чином глікоген у жировій тканині повинен мати деяку кількість невідома фізіологічна функція і, ймовірно, дуже пов'язана з контролем ліпідного обміну. Хоча причина невідома, адипоцити людей з ожирінням захоплюють більше глюкози в базальних умовах, і вона зберігається у формі глікогену. Це ненормальне накопичення глікогену безпосередньо впливає на правильне функціонування адипоцитів, саме тому ми припускаємо існування "глікогенотоксичності" у певних патологічних ситуаціях, включаючи ожиріння.

-Яке значення має ця знахідка?

-Суттєве значення цієї знахідки полягає у впливі, який це накопичення викликає на жирову тканину. Його надмірне накопичення спричиняє низку змін, які сприяють розвитку середовища, сприятливого для розвитку низки подій в жировій тканині, які були описані як характерні для розвитку резистентності до інсуліну, а пізніше - діабету типу 2. З цього ненормального процесу жирова тканина стає більш запальною, що є фундаментальним елементом у подальшому розвитку змін, які в кінцевому підсумку виявляються у пацієнтів із ожирінням та діабетом типу 2. Ідентифікація нових молекул або, коли це доречно, ролі вже відомих метаболітів, але не виявлені в тканинах-мішенях дії інсуліну, як це має місце, відкривають поле потенційних терапевтичних мішеней, спрямованих на запобігання цьому накопиченню як можливий новий елемент у лікуванні діабету.

Однак ми вважаємо, що в цьому випадку найважливішим є не стільки потенційне використання, скільки терапевтична мішень, а концепція, виведена з цього спостереження, в якій пропонується наявність несправності метаболічного механізму жирової тканини як головний елемент його дисфункції, до появи характерних змін, що спостерігаються, як тільки починається процес надмірного та аномального накопичення жиру в адипоцитах.

-Як це накопичення глікогену впливає на функціонування жирової клітини?

-Ми перевірили, що аномальне накопичення глікогену в адипоциті в основному впливає на його ендокринну функцію, сприяючи секреції прозапальних цитокінів та адипокінів. Крім того, це накопичення глікогену, яке ми спостерігаємо в жировій тканині пацієнтів із ожирінням, виявляється також у макрофагах, що мешкають у цій тканині. Насправді це накопичення глікогену сприяє прозапальному фенотипу макрофагів типу М1. Беручи до уваги результати, отримані в результаті цього дослідження, ми пропонуємо модель, за допомогою якої адипоцити людей із ожирінням представляють змінений датчик енергії, який спричиняє ненормальне накопичення запасів енергії у вигляді глікогену. Ця метаболічна дисфункція адипоцитів була б основною причиною розвитку запального середовища, характерного для ожиріння і безпосередньо пов’язаного з резистентністю до інсуліну та розвитком діабету.

-Чи можна цю висновку застосувати до розробки нових методів лікування в короткостроковій чи середньостроковій перспективі?

-Дуже важко перевести ці висновки на коротко- чи середньострокову терапевтичну дію. На жаль, метаболізм різних тканин однієї і тієї ж молекули, навіть в контексті одного і того ж захворювання, може бути дуже різним залежно від типу клітини. Це означає, що лікування процесу надмірного накопичення певної молекули може бути корисним в одній тканині, але шкідливим в іншій. На даний момент у нас немає засобів, які можуть спрямовувати дію цього типу лише на клітини жирової тканини, не впливаючи на інші тканини, на які його дія могла б бути протилежною бажаним ефектам.

Однак, це правда, що всі дослідження, які дають нові підказки щодо патофізіологічних механізмів захворювання, відкривають нові перспективи в орієнтації та розробці нових досліджень, які рано чи пізно в кінцевому підсумку ефективно дістаються до ліжка, у цьому випадку, для боротьби з ожирінням та діабетом.

-Які наступні виклики досліджень виникають із цієї знахідки?

-Ця робота, як ми вже коментували, відкриває захоплююче поле шляхом введення нових елементів серед дійових осіб змін, що спостерігаються при ожирінні та резистентності до інсуліну. Дуже малоймовірно, що в цих багатофакторних захворюваннях є один елемент, відповідальний за їх появу. Навіть важко подумати, що ми збираємось знайти ключ до цих патологій, вивчаючи лише молекулу або частковий аспект її патогенезу в контексті них. Ці захворювання є складними за своїм зовнішнім виглядом, і необхідно організувати цілий набір елементів, яких самих по собі недостатньо, але необхідно, щоб вони втручались разом, щоб породити хворобу. Чим більше цих елементів ми знаємо, тим повною буде ця загадка. У цьому сенсі наша робота сприяє заповненню цих прогалин, необхідних у всіх дослідженнях.

-Чи продовжуватимуть вони працювати в цьому напрямку?

-Звичайно. Ми віримо в метаболічну дисфункцію адипоцитів як причину, а не лише наслідок інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням. В даний час наша лабораторія розширила свої дослідження щодо ролі стовбурових клітин жирової тканини як важливих клітинних суб'єктів у розвитку супутніх захворювань, пов'язаних із ожирінням. Ми вважаємо, що ожиріння змінило б функціональність цих клітин не тільки як попередників адипоцитів, але й з точки зору «імунорегуляції». Ми маємо дані, які показують, що ожиріння пригнічує диференційовану здатність цих клітин, але в той же час стимулює їх прозапальні характеристики. Ця дисфункція посилюється зі старінням за допомогою механізму, який, на нашу думку, також може залежати від більшої схильності цих клітин-попередників до накопичення глікогену.