З початку пандемії COVID-19 вчені стурбовані роллю відсутності інтерферонів типу I, однієї з перших ліній захисту в організмі людини, у розвитку важких випадків коронавірусу. Наука повідомила в четвер, що два останні дослідження підтверджують цю підозру - після того, як вони виявили, що у значній частині важких випадків генетичні причини або злоякісні антитіла паралізують цю первинну лінію захисту імунної системи.

прихований

Разом ці два дослідження пояснюють майже 14 відсотків важкої хвороби COVID-19, сказав Цян Пан-Хаммарстрем, імунолог з Інституту Каролінської у Швеції. Танакуччі Тадакугу, почесний професор інтерферону в Токійському університеті, назвав ці два дослідження чудовими, оскільки він наголошує на ролі інтерферонів типу I у коронавірусної інфекції та важкому перебігу хвороби COVID-19.

Дослідження, що вивчало вплив антитіл на інтерферони, показало, що 10 відсотків серйозних захворювань мали цей ефект у фоновому режимі. Один автор, дитячий імунолог Ізабель Мейтс, дослідник університетської лікарні міста Левен, сказала, що ніколи не було інфекційних захворювань, розвиток яких настільки визначався фактором, що знаходиться в організмі людини. Це дослідження також показало, що

94 відсотки пацієнтів з антитілами до інтерферонів були чоловіками, що дає ще одне можливе пояснення, чому більша частка чоловіків страждає від важких наслідків коронавірусної інфекції.

Інтерферон I типу - це білок, що виробляється у всіх клітинах людського організму і відіграє важливу роль у зупинці вірусів на ранніх стадіях зараження. Коли вірус потрапляє в клітину, інтерферони, які є цитокінами, забезпечують негайну локальну реакцію, змушуючи клітину починати виділяти білки, які потім починають боротьбу з патогеном, запобігаючи копіюванню спадкового матеріалу вірусу. Інтерферони також викликають імунні клітини до місця і повідомляють сусідні клітини для підготовки до захисту.

Практичні переваги

Ці два дослідження є також важливими, оскільки їх результати можна негайно застосувати на практиці. Наприклад, синтетичні інтерферони, які давно використовуються для лікування інших захворювань, можуть допомогти пацієнтам із високим ризиком, але терапія для видалення шкідливих антитіл також може спрацювати. Розробка тесту на антитіла для виявлення злоякісних антитіл також є можливим подальшим спостереженням; таким чином, люди з такою імунною системою можуть бути обережнішими або отримати користь від щеплень.

Недавні результати також вказують на те, що терапія антитілами з донорською плазмою навряд чи буде корисною для всіх, якщо в плазмі донора присутні антитіла, які нейтралізують інтерферони.

Пояснення антитіл

В рамках одного з досліджень, опублікованих у Science, були зібрані зразки крові 987 пацієнтів із важким коронавірусом з усього світу. Антитіла, які атакували та нейтралізували інтерферони I типу пацієнта, були виявлені в 10,2 відсотках зразків, настільки, що менша група хворих пацієнтів мала надзвичайно низький рівень інтерферонів або взагалі не мала білка у зразку. Лабораторні тести показали, що корисні білки виводилися шкідливими антитілами.

Контрольну групу 663 дослідження складали зразки пацієнтів, які пережили інфекцію SARS-CoV-2 безсимптомно або з легким перебігом захворювання: жоден з дослідників не виявив злоякісних антитіл. Цей тип антитіл також рідкісний у всій популяції: під час скринінгу понад 1200 здорових людей дослідники виявили його лише у 0,33 відсотка зразків.

"Все це означає, що принаймні 10 відсотків тяжких випадків COVID-19 є наслідком аутоімунної атаки на імунну систему", - сказав Жан-Лоран Казанова, дослідник інфекційних хвороб Рокфеллерівського університету, який керував дослідженням.

Високий рівень захворюваності на чоловіків став несподіванкою для дослідників, оскільки все більше жінок, як правило, страждають на аутоімунні захворювання. Улюблена теорія дослідників щодо цього полягає в тому, що цей тип вироблення антитіл кодується на Х-хромосомі, але рецесивно, саме тому жінки, які мають дві Х-хромосоми, захищені, тоді як у чоловіків лише одна Х-хромосома, тому іншого варіанту немає. рецесивний ген. Теорія підкріплюється тим фактом, що одна з жінок у зразку має рідкісне захворювання, яке пригнічує експресію генів на одній з Х-хромосом, і ця жінка також була серед важкохворих пацієнтів зі шкідливими антитілами.

Якщо чудовий результат не спростований, це може також пояснити посилене залучення людей похилого віку, оскільки половина хворих на COVID із серйозною участю антитіл у дослідженні була старше 65 років.

Генетичне пояснення

В іншому дослідженні виявлено генетичні дефекти у пацієнтів, чий тяжкий результат інфекції також був спричинений слабкою реакцією інтерферону. Дослідницька група здійснила секвенування ДНК 659 хворих на тяжкий COVID-19 та контрольної групи з 534 людей, які пережили інфекцію з легкими симптомами або непомітно. Вчені цілеспрямовано вивчили 13 генів, експресія яких визначає продукцію інтерферонів І типу; мутації цих генів викликають небезпечні для життя грип або інші вірусні захворювання.

Дослідники виявили рідкісні мутації у восьми з цих генів у 3,5 відсотків важких пацієнтів. У пацієнтів, у яких була проба крові, рівень інтерферону був майже непомітно низьким. Однак жоден із членів контрольної групи не мав таких мутацій. За словами Пан-Хаммарстрьома, це перше дослідження, яке, безперечно, вказує на генні мутації, що стоять за важкими випадками COVID-19. Але це, мабуть, лише вершина айсберга, оскільки інші шкідливі мутації генів можуть впливати на важкий перебіг COVID-19, незалежно від того, регулюють вони виробництво інтерферону, сказав Пол Герцог, експерт з інтерферону з Інституту Гудзона у Вашингтоні.

Дослідники виявили, що ні пацієнти з рідкісними генними мутаціями, ні ті, хто продукував шкідливі антитіла, раніше не мали небезпечних для життя вірусних захворювань, які потребували б госпіталізації.

"Це свідчить про те, що інфекція ГРВІ-CoV-2 в більшій мірі покладається на організм людини щодо інтеронів I типу, ніж інші інфекційні захворювання".

Сказала Еліна Зуніга, імунолог, який вивчав інтерферони в Каліфорнійському університеті, Сан-Дієго, і яка не брала участі у дослідженні. Тому він вважає, що варто експериментувати з терапією для лікування COVID-19, яка спрямована на посилення реакції на інтерферон типу I.

Терапія на основі інтерферону

Десятки рандомізованих клінічних випробувань працювали над атакою нового типу коронавірусу за допомогою інтерферонів. Один з них проходить в Університеті Саутгемптона і досяг багатообіцяючих результатів із госпіталізованими пацієнтами з COVID-19. Але синтетичні інтерферони не допомагають пацієнтам, чиї мутації генів заважають цим білкам надавати благодійний ефект, або тим, чиї антитіла атакують інтерферони.

Деякі дослідники попереджають, що антитіла, що нейтралізують інтерферони, можуть бути причиною, а не причиною розвитку важкого COVID-19. Не можна виключати, що вони розвиваються під час хвороби, що пояснювало б, чому раніше хворих пацієнтів не потрібно було госпіталізувати через вірусну хворобу, заявила Міріам Мерад, імунолог з Медичного університету на горі Синай.

Однак Казанова, який раніше успішно виявив генетичні причини посиленого впливу інфекційних захворювань, вважає, що причинно-наслідковий зв'язок сильний. Попередні зразки крові деяких пацієнтів також були доступними і показали, що вони вже мали шкідливі антитіла до зараження коронавірусом. За його словами, навряд чи організм зможе так швидко виробляти анти-інтерферонові антитіла у відповідь на інфекцію.

Янік Кроу, клінічний генетик з Единбурзького університету, назвав дослідження антитіл відвертим шокуванням, частково тому, що він стільки вказував на більший вплив чоловіків, точніше на те, наскільки вони схильні до вироблення злоякісних антитіл. За словами Кроу, зараз стало справді пекучим тестом на наявність цих антитіл, оскільки десятки мільйонів вже заражені по всьому світу, а 10 відсотків тих, хто має антитіла, які атакують інтерферон, дуже високі.