природа

Які гени людини були гарячими точками для позитивного відбору? Аналіз найкращих кандидатів дозволить виявити не гени, які є предметом такого відбору, а гени, які, ймовірно, будуть піддаватися необ'єктивному відновленню ДНК.

Щоб дізнатись, що робить нас унікальними, ми можемо шукати гени, і лише наші, в яких відбувся позитивний відбір Дарвіна. Гени, які вважаються гарячими точками для позитивного відбору, в принципі можуть бути виявлені за допомогою сканування геномів, які визначають, зокрема, швидкі зміни розвитку послідовностей ДНК 1, 2, 3. Робота Берглунда та співавт. 4 та Galtier та співавт. 5, підриває сприйманий зв’язок між швидким розвитком та повсюдним позитивним відбором. Натомість гарячі точки, здається, пришвидшили розвиток завдяки перекрученому процесу відновлення ДНК, не тому, що зміни були корисними для нас. Багато змін можуть бути шкідливими.

Щоб отримати специфічні для людини зміни, обидві групи порівнювали гени людини з генами шимпанзе та інших приматів. Кожна відмінна різниця була мутацією, яка спочатку була рідкісною, але стала загальною, можливо - але не обов'язково - завдяки позитивному відбору. Стандартні тести позитивного відбору припускають, що мутації стають звичними або шляхом надання переваги організму (позитивний відбір), або випадковості (дрейф). Обидві групи використовували однакові методи пошуку точок позитивного відбору, як і в попередніх дослідженнях 1, 2, 3. Усі ці підходи ідентифікують послідовність ДНК, швидкість розвитку якої перевищує очікувану, але відрізняються визначенням очікуваної.

Перший метод визначає послідовність, яка дуже швидко розвивається у людей порівняно з іншими приматами (рис. 1). Берглунд та співавт. 4 використав два інших методи, обидва з яких порівнюють швидкість розвитку білка зі швидкістю розвитку ділянок гена білка, де мутації на нього не впливають (сайти-синоніми). Перший із цих методів задається питанням, чи співвідношення цих двох швидкостей (Ka/K s) у людини є надзвичайно високим. Друге питання ставить питання про те, чи після перевірки на відмінності, що спостерігаються між людьми, міжвидове значення цього співвідношення є надзвичайно високим.

Цей приклад заснований на дослідженні Galtier et al. 5, який ідентифікував прискорену зміну специфічної для людини послідовності ДНК, порівнюючи відносну кількість змін, що спостерігаються в даному сегменті гена (або гена), з еталонним набором від людей та інших приматів. a, Довідковий набір, що складається з 1000 генів. Враховуючи, що в специфічній для людини лінії відбулось 0,003 зміни порівняно із сумою всіх довжин гілок у дереві (0, 185), ми дійшли висновку, що після поділу між людьми та шимпанзе в людській лінії лише 1, 6% усіх змін послідовності., b, Дерево, яке є результатом даних послідовностей для частини гена, що кодує білок SMG6. Тут відбулося 15% усіх змін послідовності в людській лінії, а це означає, що специфічна для людини швидкість вища. З 29 змін 25 - це AT → GC, що є причиною перекошеного перетворення генів. Цифри вказують на середню кількість змін амінокислот на місці. (Зображення змінено за посиланням 5.)

Повнорозмірне зображення

Берглунд та співавт. зазначає, що ці три методи зазвичай визначають різних кандидатів на позитивний відбір. Однак є одна закономірність. Будь-яке положення в гені займає один з чотирьох нуклеотидів, A, T, C або G, комбінації яких кодують амінокислоти - будівельні блоки білків. Цікаво, що найкращі кандидати для позитивного відбору демонструють великий надлишок нуклеотидних змін, які спочатку були або А, або Т, але стали G або C. Galtier et al. 5 виявляють той самий ефект, а також показують, що він стосується гарячих точок у приматів, що не є людьми.

Чому це повинно бути? Таким чином, позитивний відбір на основі відбору амінокислот не повинен сприяти зміні AT на GC. Крім того, упередженість, хоча і сильно локалізована в генах, не є унікальною для кодуючих білок ділянок гена, але також спостерігається у втручаються некодуючих ділянках 4, 5. Обидві групи дійшли висновку, що гени точки доступу не були позитивно відібрані на рівні білка.

Припускаючи, що перетворення AT в GC призводить до певної сили, можна припустити, що швидкі еволюційні зміни дають помилковий сигнал позитивного відбору. Обидві групи також показують, що сила, що сприяє змінам AT до GC, може призвести до послідовностей, які не тільки мають прискорені темпи змін, але також мають відношення Ka до Ks, яке перевищує одиницю, що є загальним кислотно-позитивним аналізом. Якби це було так, для прискореного розвитку потрібно було б зосередитись, зокрема, на ділянках гена, які, якщо їх зміни, змінюють білок. Це особливо ймовірно, якщо синоніми генів були синонімами (не амінокислотними) сайтів, багатих на ГХ, але сайти, що вказували на амінокислоту, не були такими: сила впливу ГХ спричиняла б надлишок білковозамінних заміщень порівняно з відносно цілі сайти-синоніми, які завжди багаті на GC 4 .

Якою може бути сила впливу? Зміни нуклеотидів на сайтах-синонімах модулюють експресію гена 6. Тоді чому зміни будуть сильно локалізовані в генах і чому зміщення також у некодуючій послідовності? Більш просте пояснення, таке як позитивний вибір білків або швидкість експресії, та ті, що передбачають нові результати, призводить до перекрученого процесу відновлення ДНК.

Під час виробництва зародкових клітин клітина з двома копіями кожної з 23 наших хромосом ділиться, утворюючи клітини лише з одним набором. Під час цього процесу хромосоми можуть обмінюватися ДНК (рекомбінація); це передбачає розрив однієї хромосоми, яка виявляє єдиний ланцюг нормальної дволанцюжкової ДНК. Потім одна ланцюг знаходить додаткову ланцюг у своїй партнерській хромосомі. Два ланцюги спаровуються, утворюючи новий дволанцюжковий шматок ДНК. Однак порядок двох ланцюгів може не ідеально доповнюватись і може порушувати правила спарювання ДНК (G слід поєднувати з C і A з T). Потім невідповідність невідповідним ферментам відновлення, щоб виправити порушення. Уявіть собі невідповідність C букві A. Є два можливі виправлення: замінити C на T або замінити A на G. Важливо, що система є упередженою 8 і частіше замінює A на G. Більш загально, вона віддає перевагу G і C Як або Ц. Корекційний нахил може бути розвиненою властивістю для обробки високої швидкості мутації від C до T.

Необ'єктивна конверсія генів 9 (BGC), як називається цей процес, пояснює загальну тенденцію до вищих показників розвитку хромосомних доменів, які зазвичай проходять рекомбінацію 10, і правильно прогнозує високі показники рекомбінації в надшвидких гарячих точках 4, 5. Багато таких ділянок лежать на кінцях хромосом, де рекомбінація є загальною. Крім того, оскільки конверсія генів також відбувається між сусідніми фізично сублікованими генами, BGC пояснює, чому сусідні хромосомно повторювані продукти мають подібну послідовність, багату на GC 11. Сугестивний висновок полягає в тому, що дві верхні точки доступу - це пара сусідніх генів-дублікатів (гени, що кодують нюхові рецептори OL3A3 і OL3A2).

Важливо те, що BGC може викликати шкідливі мутації 5. Це може пояснити, чому в генах можуть бути гарячі точки, які не змінюються в інших видах, крім нас самих, під сильним відбором, і тому не є очевидними кандидатами на позитивний відбір. Оскільки BGC може спричинити поширення шкідливих мутацій серед популяції, частина високих темпів розвитку у гарячих точках може бути обумовлена ​​подальшим поширенням компенсаторних мутацій. .

Залишається одна механічна особливість. Було помічено, що кореляція між швидкістю розвитку та швидкістю рекомбінації стосується лише швидкості рекомбінації, що спостерігається у чоловіків (див., Наприклад, посилання 10 та 12). Це є доказом проти ролі випадкових ефектів рекомбінації (змішання яких мутацій сидять поруч), що лежать в основі потенційного альтернативного пояснення. Чому ефект специфічний для чоловіків, невідомо.

Результати Berglund et al. 4 та Galtier та співавт. 5 погоджується з тим, що BGC є рушійною силою розвитку послідовностей, що потенційно пояснює появу великих проміжків приблизно однорідного вмісту нуклеотидів (ізохор) у нашому геномі 13. Результати більш тривожно ставлять під сумнів корисність стандартного набору інструментів для виявлення гарячих точок змін, корисних для організмів. Переконлива демонстрація позитивного відбору тепер вимагає як доказів того, що зміни відбулися не завдяки БГК, так і вивчення впливу змін амінокислот.

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватись наших Умов надання послуг та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте щось образливим або не відповідаєте нашим умовам чи інструкціям, позначте це як невідповідне.