Лекція на XLV щорічній зустрічі Аргентинського товариства клінічних досліджень, Мар-дель-Плата, Аргентина, 22-25 листопада 2000 р.
Д-р Віктор Б. Пенчасаде
Професор педіатрії, Медичний коледж Альберта Ейнштейна
Керівник відділу медичної генетики Медичного центру Бет Ізраїль,
Директор Спільного центру Всесвітньої організації охорони здоров’я з питань генетики та освіти громади.
Медичний центр Бет Ізраїль, 350 East 17th Street, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10009, США.
Електронна адреса: [email protected]
Досягнення знань про геном людини виявляють молекулярну основу сотень моногенних генетичних захворювань у вигляді точкових мутацій, делецій, триплетних ампліфікацій тощо. Ці знання застосовуються у формі генетичних тестів (ДНК-аналіз) для діагностики цих станів (станом на 25 вересня 2000 року в базі даних Genetests зареєстровано 774 захворювання, які можна діагностувати за допомогою ДНК-аналізу). Ці генетичні тести можуть застосовуватися до: а) симптоматичних осіб для діагностичного підтвердження; б) вагітності з генетичним ризиком для будь-якого з цих захворювань (діагностика плода); в) особи безсимптомного характеру, але сімейний анамнез яких піддає ризику розвитку генетичного захворювання в майбутньому (досимптомний діагноз).
З іншого боку, виявляються генні мутації, які дають індивідуальну сприйнятливість або схильність до зараження якимись загальними захворюваннями дорослих багатофакторного походження, такими як рак молочної залози, передміхурової залози або товстої кишки, коронарний артеріосклероз, артеріальна гіпертензія, епілепсія, діабет та багато інших. Цей список щодня збільшується, оскільки генетичні дослідження у спеціальних популяціях проводяться в рамках проекту «Геном людини». Враховуючи нещодавність цих розробок та відсутність достовірних даних про клінічну валідність та корисність тестів на схильність, досі немає адекватних клінічних норм чи вказівок щодо їх застосування. Його передчасне виведення на ринок породжує медичні та етичні проблеми великого масштабу.
У цій презентації я проаналізую деякі аспекти, пов'язані з основними "передбачувальними" застосуваннями генетичних тестів, тобто коли вони застосовуються до здорових людей або коли фенотип невідомий, як це має місце при пренатальній діагностиці. Генетичні тести мають певні ознаки, що визначають критерії для аналізу їх можливих переваг та ризиків на практиці. Першим атрибутом є його аналітична валідність, тобто яка ефективність тесту в лабораторії. Компонентами аналітичної валідності ДНК-тесту є його чутливість (здатність виявляти мутацію, якщо вона присутня), її специфічність (тест негативний, коли мутація відсутня), його визначеність (ймовірність того, що виміряне значення знаходиться в межах діапазон за замовчуванням) та його надійність (ймовірність постійно отримувати однакові результати). Хоча це атрибути кожного тесту, очевидно, що характеристики лабораторії та її техніків також мають значення. Ось чому акредитація лабораторій, які проводять аналіз ДНК та контроль якості тестів, є настільки важливою.
Другим атрибутом генетичного тесту є його клінічна валідність, тобто впевненість, з якою ДНК-тест діагностує або передбачає ризик захворювання в клінічній практиці. Клінічна достовірність тесту включає його клінічну чутливість (ймовірність позитивного результату тесту у пацієнтів із захворюванням), клінічну специфічність (ймовірність негативного результату тесту у пацієнтів без захворювання), позитивне прогнозне значення (ймовірність того, що люди з позитивним тести розвивають захворювання) та негативне прогнозне значення (ймовірність того, що люди з негативними результатами не проявляють захворювання).
На жаль, досі є дуже мало прикладів, коли за діагностичним або прогностичним генетичним тестом слід перевірене медичне втручання для поліпшення природного перебігу захворювання. Прикладом є сімейний поліпоїдний аденоматоз, аутосомно-домінантне успадкування, який викликає рак товстої кишки у носіїв мутацій гена APC. У безсимптомних пацієнтів групи ризику генетичне тестування дозволяє зосередити профілактичні та терапевтичні методи (серійні колоноскопії, колектомія) лише у тих, хто має мутацію. Протилежним прикладом є хорея Хантінгтона, для якої досі не існує заходів протидії невблаганному розвитку хвороби. Клінічна корисність безсимптомного генетичного тесту на хорею Хунтігтона менша, ніж у сімейного поліпозного аденоматозу, оскільки за ним не проводяться медичні заходи, які приносять користь пацієнту. Однак окремий пацієнт може знайти інформацію про те, чи є мутація корисною для планування свого життя, щоб уникнути ураження дітей тощо.
У разі мутацій, пов'язаних з розвитком певних багатофакторних захворювань, ситуація є більш складною, оскільки вони не є детермінованими генами, а лише схильні до розвитку. Зрештою, поява хвороби у генетично "схильних" людей, ймовірно, буде залежати більше від факторів навколишнього середовища, ніж від генетичної схильності. Прикладами цього типу є мутації в генах BRAC1 та BRAC2, що збільшують ризик раку молочної залози та яєчників, та гени репарації ДНК, які схильні до неполіпозного раку товстої кишки. У більшості відомих прикладів пенетрантність цих мутацій є відносно низькою, і їхній внесок у загальну частоту захворювання низький. Крім того, у більшості згаданих складних багатофакторних захворювань методи профілактики та лікування ще не залежать від знань про геном. Окрім спрощених та редукціоністських позицій та перебільшення журналістських засобів масової інформації, схильний аналіз генів ще не має явної клінічної користі при поширених захворюваннях дорослих.
Впровадження на ринку тестів на генетичну схильність здійснюється з комерційних інтересів і мало пов’язане з їх клінічною валідністю та корисністю. Це спонукало уряд США створити Консультативний комітет з генетичного тестування, який щойно видав, рекомендуючи посилити нагляд з боку Адміністрації з лікарських засобів та лікарських засобів (FDA), яка має юрисдикцію щодо цього виду тестування.
На закінчення, генетичні тести ДНК мають безперечне застосування в діагностиці сотень захворювань завдяки детермінованим генам, включаючи пренатальну діагностику. З іншого боку, все ще мало застосувань для прогнозування захворювань за допомогою детермінованих або схильних генів, оскільки більшість із цих захворювань ще не мають методів профілактики та лікування, що мають доведену ефективність, і які залежать від знань про геном. Не виключено, що в майбутньому ця ситуація зміниться з просуванням знань про роль генів та факторів навколишнього середовища у розвитку складних захворювань.