Клінічні дослідження немієлоаблативних алогенних гемопоетичних SCT (NST) показали, що донорські лімфоцити, що переносяться трансплантатом, можуть викликати клінічно значущий протипухлинний ефект (трансплантат проти пухлини) у реципієнтів раку нирок або інших солідних пухлин, стійких до звичайної терапії. 1, 2 На даний момент у цій галузі доступно мало даних про пацієнтів з медуллобластомою. Мацуда та співавт. 3 повідомили, що одна дитина, яка отримала короткочасний PR після алогенної гемопоетичної SCT для рецидиву медуллобластоми. Лундберг та ін. 4 повідомляли про одного пацієнта, який досяг CR протягом більше 2 років після алогенної гемопоетичної SCT для рецидивуючої метастатичної медуллобластоми. Однак явного протипухлинного трансплантаційного ефекту у цих пацієнтів не можна виключати, оскільки вони отримували високі дози мієлоаблативної хіміотерапії як схему кондиціонування, яка сама може бути відповідальною за реакцію пухлини. У цій статті ми повідомляємо про стійку повну реакцію пухлини після НСТ у людини з метастатичною медуллобластомою.
У 2002 році 25-річну жінку направили до нашого інституту з приводу рецидивуючої медуллобластоми (IV стадія, класифікація Всесвітньої організації охорони здоров’я), і раніше вона лікувалась радикальною операцією та ад’ювантною краніоспінальною променевою терапією. У пацієнта була тромбоцитопенія IV. Анемія III ступеня, яка вимагала переливання еритроцитів. Повне відновлюване задокументоване залучення медулобластоми BM до біопсії серцевини трефіну та відсутність інших місць рецидиву. Пацієнт отримував звичайну хіміотерапію (CY, етопозид та цисплатин) з клінічними вигодами (поступове зменшення потреби у переливанні крові - рис. 1) та біопсію, продемонстровану завдяки стійкості ММ (рис. 2a-c). Через поганий прогноз рецидивуючої медуллобластоми з очікуваною короткочасною виживаністю та відсутністю альтернативних терапевтичних варіантів (посилена хіміотерапія з аутологічною підтримкою стовбурових клітин була виключена через ураження кісткового мозку 5), пацієнт дав письмову інформовану згоду на реформовану пухлину I фази NST Соляна реформа лікарні Нігуарда Ка 'Гранда. 6
Нормалізація кількості еритроцитів і тромбоцитів у периферичній крові та зміна вимог до переливання еритроцитів після немієлоаблативної алогенної гемопоетичної SCT. Рівні Hb відносяться до найнижчих рівнів перед переливанням еритроцитів. Кожна чорна стрілка вказує на два упаковані еритроцити.
Повнорозмірне зображення
Мікроскопічна оцінка біоптатів БМ до ( a a c ) та через 4 місяці після алогенного гемопоетичного SCT ( b a d ). На панелях а і с показана інфільтрація клітин медуллобластоми, оцінена стандартним імуногістохімічним фарбуванням гематоксилін-еозину та гліальної фібрилярної кислоти білка. Панелі b і d показують нормальні гемопоетичні клітини та відсутність інфільтрації ММ клітинами медуллобластоми, оцінену тими самими методами панелей a і c. На рисунках показано репрезентативні поля при збільшенні × 200 ( aab ) або × 400 ( c a d ).
Повнорозмірне зображення
У березні 2003 року пацієнт отримував режим перед трансплантацією, що включав внутрішньовенне введення тіотепи (300 мг/м2) на день -5, CY (30 мг/кг на день) та флударабіну (30 мг/м2 на день) на дні -4 та - 3. На 0-й день 6 622 х 106 6 мобілізованих клітин CD34 + фільграстиму та 4,4 х 10 8 клітин CD 3+/кг реципієнту було пересаджено пацієнту, зібраному у 25-річного ідентичного брата HLA. 7 Імуносупресія для профілактики GVHD складалася з CYA та MTX з коротким циклом. Антимікробна терапія керувалася інституційними протоколами, що складаються з ітраконазолу для протигрибкової профілактики, ацикловіру для противірусної профілактики та левофлоксацину для антибактеріальної профілактики. Ступінь химеризму донора-реципієнта як в мієлоїдних, так і в Т-клітинних лініях оцінювали за допомогою ПЛР-аналізу мінісателітних областей.
Гемопоетичний трансплантат був досягнутий на +13 день, і рання післятрансплантація не була необхідною. Введення CYA було зменшено і припинено на +80 день, за відсутності гострої РТПХ та зі 100% химеризмом донорів Т-клітин, що підтверджено контрольним контролем. Біопсія БМ, проведена в +120 день (малюнки 2b-d), показала CR-інфільтрацію медулобластоми. На +110 день, через 30 днів після припинення CYA, розвинулась РТПХ печінки II/III ступеня, яка була підтверджена біопсією печінки. Пацієнта лікували стероїдами та екстракорпоральним фотоферезом 8 із повним одужанням. Через шість місяців після трансплантації розвинулася велика хронічна РТНШ шкіри та слизової оболонки. Вводили пероральний преднізон з подальшим CYA і з тих пір вимагає імунодепресивного лікування у дозах залежно від клінічної поведінки РТПХ. У серпні 2006 року у пацієнта з’явилася м’язова слабкість; результат тесту на антинуклеарні антитіла був збільшений (> 1: 640), а біопсія опорно-рухового апарату дозволила діагностувати дерматоміозит. Низькі дози МТХ були введені з поліпшенням м’язової сили та нормалізацією тесту на антинуклеарні антитіла. В даний час пацієнт, який наближається до 5 років НСТ, перебуває у стадії хворих із великою хронічною ШКВШ шкіри, що вимагає імуносупресивної терапії.
Через поганий прогноз рецидивуючої метастатичної медуллобластоми9, довготривала ремісія, отримана у цього пацієнта, може бути пов’язана лише з протипухлинним ефектом, що виробляється імунною системою донора. На жаль, протипухлинний ефект був пов’язаний із виникненням хронічної РТПХ, ускладненням, яке, як і в цьому випадку, може суттєво погіршити якість життя пацієнта.
Ми вважаємо, що цей досвід пілотної терапії свідчить про те, що NST - це підхід, який слід враховувати у відібраних пацієнтів із рецидивуючими метастатичними медуллобластомами та поганим прогнозом, які мають HLA-ідентичного брата. Це також враховується останніми досягненнями в галузі профілактики та лікування РТПХ. 10