Сімейна гіперхолестеринемія (FH) - це аутосомно-домінантне захворювання, яке впливає на функцію рецептора холестерину ліпопротеїдів низької щільності (LDL-C). Ця хвороба вражає 1 з 500 особин у гетерозиготній формі та 1 із 1 000 000 у гомозиготній формі та характеризується високими концентраціями ЛПНЩ у плазмі крові, вже наявними з дитинства. З цієї причини СН має важливий серцево-судинний ризик, клінічні прояви якого спостерігаються у дорослому періоді. Хоча дієтичне лікування ефективно знижує рівень ЛПНЩ, вони в більшості випадків все ще є надзвичайно патологічними, тому фармакологічне лікування необхідне. Традиційно застосовували іонообмінні смоли, але переважна більшість пацієнтів відмовляється від цих препаратів через їх поганий смак та побічні ефекти.

revista

З цієї причини Управління з контролю за продуктами та ліками дозволило використання статинів дітям у 1990-х роках (1). Накопичений з тих пір досвід є метою цього огляду.

1. Загальні аспекти

На даний момент доступні такі статини: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин та розувастатин.

Його механізм дії полягає у конкурентному інгібуванні 3-гідрокси-метил-глутарил-коферменту А-редуктази, ферменту, який каталізує обмежувальний етап синтезу холестерину (2). Зниження внутрішньоклітинної концентрації холестерину, спричинене статинами, викликає надмірну експресію рецепторів ЛПНЩ; ці рецептори захоплюють LDL-C, що знижує його концентрацію в плазмі.

Вони також можуть інгібувати печінковий синтез аполіпопротеїну В-100 та зменшувати синтез та секрецію ліпопротеїнів, багатих тригліцеридами; Ці останні дії будуть відповідальними за його здатність знижувати рівень ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною СН, у яких відсутні функціонуючі рецептори ЛПНЩ.

Статини метаболізуються в печінці ізоферментами цитохрому Р-450, тому вони можуть взаємодіяти з іншими препаратами, які метаболізуються таким же чином. Метаболіти виводяться з жовчю та сечею, внаслідок чого аторвастатин перетворюється на активні метаболіти, що подовжують їх дію. Отже, цей статин виявляється найефективнішим у зниженні плазмової концентрації ЛПНЩ. Інші статини, такі як ловастатин та симвастатин, перетинають гематоенцефалічний бар’єр, щоб вони могли бути ефективними у профілактиці та лікуванні церебрального атеросклерозу.

Загалом, статини знижують рівень ЛПНЩ не менше ніж на 20%, залежно від використовуваного статину та його дози. Вони також можуть знижувати тригліцериди до 20%, хоча вкрай мінливо, як і їх вплив на ЛПВЩ.

Інші ефекти, які досліджуються, - це його протизапальна здатність, яка піддається кількісному вимірюванню за рахунок зниження ультрачутливого білка С та захисна роль на утворення атеромного нальоту, що вимірюється збільшенням певних протизапальних цитокінів. Даних про ці ефекти у дитячому віці дуже мало.

Найважливішими побічними ефектами є збільшення рівня трансаміназ у три рази вище їх норми, що спостерігається у 1 - 2% пацієнтів. Вони також можуть спричинити міалгії, із збільшенням фосфокреатинкінази (КФК) у десять разів вище її нормального значення, що трапляється в 0,1% випадків. Існує ризик розвитку міопатії, якщо їх застосовувати в комбінації з препаратами, які також метаболізуються ізоферментами цитохрому Р-450 (макроліди, циклоспорин тощо).

2. Показання

Найбільш важливим показанням у педіатрії є ЗГ (2, 3). Статини слід застосовувати, якщо через мінімум від 6 до 12 місяців дієтичного лікування настає одна з наступних станів: - Концентрація ЛПНЩ перевищує 190 мг/дл - Концентрація ЛПНЩ перевищує 160 мг/дл, а також: • у сімейному анамнезі є серцево-судинні, цереброваскулярні або периферичні судинні захворювання до 55 років у батьків чи бабусь і дідусів, або • є 2 або більше факторів ризику: гіпертонія, куріння, ожиріння, малорухливий спосіб життя.

Є й інші захворювання з ризиком розвитку атеросклерозу (Таблиця 1) (4) .

Гомозиготний ВЧ потрапляє до групи високого ризику, а гетерозиготний - до групи середнього ризику.

При всіх цих захворюваннях, після спроб зміни способу життя та здорової для серця дієти, якщо патологічна концентрація ЛПНЩ зберігається, зберігається статин. При захворюваннях з високим ризиком розвитку атеросклерозу його застосування може бути показано, якщо концентрація ЛПНЩ-СТ перевищує 130 мг/дл.

Є й інші обставини, які можуть залишитися непоміченими, присутність яких може сприяти фармакологічному лікуванню, наприклад використання оральних контрацептивів або вживання алкоголю. Крім того, в даний час відомі інші атерогенні фактори ризику, які можна виявити в дитячому та юнацькому віці, і не мають прямого відношення до вже перелічених «класичних» факторів ризику. Ці нові “виникаючі” фактори ризику (табл. 2) можуть допомогти в окремих випадках прийняти рішення про фармакологічне лікування (5) .

В принципі, вік для початку медикаментозного лікування становить близько 10 років, безпосередньо перед тим, як артеріальні ліпідні смуги перетворюються на фіброзні бляшки, можливо незворотне ураження.

Рекомендується, щоб пацієнти мали бути у стадії Таннера II, а жінки перенесли менархе (1). Однак останні дослідження, в яких вимірювали товщину інтима-середовища артеріальної стінки у дітей з ФГ, показали, що раннє лікування, починаючи з 8-річного віку, правастатином у порівнянні з плацебо значно зменшує швидкість прогресування товщини сонної артерії, і може навіть регресувати, і без значних негативних наслідків протягом 4 років (6). З цієї причини Комітет з питань харчування Американської академії педіатрії (3) запропонував можливість зменшити вік початку медикаментозного лікування з 10 до 8 років, хоча це залишається суперечливим питанням (7). У будь-якому випадку вік початку захворювання слід оцінювати індивідуально з урахуванням усіх факторів, перерахованих вище (класичний та нові).

3. Доза. Елементи управління.

Оскільки різні статини мають різну ефективність, рекомендованими дозами є: ловастатин 40 мг/добу, аторвастатин 10-20 мг/добу, правастатин 10-20 мг/добу до 13 років, а потім 10-40 мг/добу, симвастатин 20 мг/день (1). Немає більш конкретних доз для решти статинів, оскільки дані в педіатрії дуже обмежені.

В принципі, його слід починати з меншої дози і залежно від аналітичної реакції підтримувати або збільшувати дозу (2) .

Перед початком лікування, разом із визначенням концентрацій загального холестерину та його фракцій, слід провести контроль трансаміназ та КФК, аналізи, які необхідно повторити протягом 1-2 місяців від початку лікування. Якщо трансамінази піднімаються в 3 рази понад їх початкове значення або КФК понад 10 разів, лікування слід припинити. Якщо ці параметри нормалізуються, зазначене лікування можна розпочати з меншої дози та/або з іншим статином. Коли терапевтичні цілі досягнуті і не мають побічних ефектів, контроль може проводитися раз на два роки.

4. Педіатричний досвід застосування статинів.

Опубліковані різні дослідження, з яких важко зробити висновки, оскільки це дослідження з дуже різними розмірами вибірки (від 16 до 214 пацієнтів), з короткочасним спостереженням (від 2 місяців до 4 років), з різними статинами і в різних дозах, і з концентраціями ХС ЛПНЩ та іншими дуже різноманітними факторами ризику. Однак ці дослідження продемонстрували зниження концентрації ЛПНЩ до 45%, а також хорошу переносимість та відсутність несприятливих аналітичних ефектів на ріст або розвиток пубертату (8) .

5. Звернення до спеціалізованого центру.

Хоча пацієнти з ФГ можуть отримувати лікування статинами, призначене Первинною медичною допомогою, враховуючи все ще обмежений педіатричний досвід, їм, мабуть, доцільно спостерігатись у спеціалізованому центрі, особливо якщо вони мають будь-яку з наступних характеристик: - Сімейний анамнез стенокардії, серця напад, цереброваскулярні або периферичні судинні захворювання, або раптова смерть батьків чи бабусь і дідусів до 55 років.

- пацієнти зі зміною структури ліпопротеїнів.

- можливість вторинної гіперхолестеринемії.

- співіснування кількох факторів ризику.

- погана реакція на лікування з появою побічних ефектів або часткова відповідь, яка може свідчити про можливість додавання іншого препарату.

Крім того, у спеціалізованому центрі існує можливість більш вичерпного дослідження, яке включає вимірювання класичних та нових факторів ризику, вимірювання товщини сонної інтими - середовища (9), встановлення персоналізованої дієти під контролем дієтолога тощо.

6. Інші показання до статинів.

У таблиці 1 зазначено, що поряд із ФГ існують і інші дитячі захворювання з різним ступенем серцево-судинного ризику. Це: хвороба Кавасакі (з і без коронарної аневризми), цукровий діабет 1 і 2 типу, хронічна хвороба нирок та важка ниркова недостатність, після трансплантації серця, та хронічні запальні захворювання (вовчак, ревматоїдний артрит та ін.).

При захворюваннях з вищим ступенем ризику лікування статинами можна розпочинати, коли концентрація ЛПНЩ перевищує 130 мг/дл.

ІНШІ ЛІКИ ПРИ ГІПЕРЛІПЕМІЯХ

1. Смоли, що фіксують жовчну кислоту.

Препаратами, які використовувались для лікування FH до продажу статинів, були смоли, що зв’язують жовчні кислоти (холестирамін, колестипол), але через їх меншу ефективність (зниження рівня ЛПНЩ менше 10-12%) через їх побічні ефекти (можлива мальабсорбція жиророзчинних вітамінів, постійний запор, біль у животі) та їх низька смакова придатність, ці препарати не використовуються. Його поточні показання - це другий препарат у гомозиготній СН, оскільки його механізм дії, не залежний від рецепторів ЛПНЩ, забезпечує адитивний ефект до статинів.

Педіатричних даних про використання колесевеламу, не смолистого сполучного жовчних кислот, небагато.

2. Нікотинова кислота.

Нікотинова кислота - це препарат, який знижує тригліцериди та підвищує ХСНЛ. Це лікарський засіб, який слід застосовувати особливо при комбінованій сімейній гіперліпідемії, хоча він може застосовуватися і при інших дисліпідеміях, включаючи ФГ, якщо це відбувається при низькому рівні ЛПВЩ. Це має несерйозний, але дуже прикрий побічний ефект для пацієнтів, промивання обличчя, що змушує їх відмовитись від лікування. В даний час на іспанському ринку існує препарат, який поряд з нікотиновою кислотою має ще один активний засіб (ларопіпрант), який блокує рецептори простагландину D 2, відповідальний за розширення судин шкіри і, отже, припливи. Незважаючи на те, що ця комбінація ефективна для лікування дисліпідемії (зниження рівня ХС ЛПНЩ до 20%) без побічних ефектів, згідно з вкладеною упаковкою вона не рекомендується дітям та підліткам віком до 18 років через відсутність інформації про його безпеку та ефективність у цій віковій групі.

3. Езетемібе

Цей препарат пригнічує всмоктування холестерину з раціону та вміст його в жовчі. Його ефективність доведена у дорослих, у яких його використання разом із статином дозволило додатково зменшити до 20%. Педіатричного досвіду є дуже мало, але він може бути корисним у пацієнтів із високим ризиком (10) .

Статини були важливим досягненням у профілактиці атеросклерозу з дитинства.

Досліджень, що підтверджують довгострокову ефективність профілактики серцево-судинних захворювань, бракує. Педіатричні дослідження показують його добру переносимість та дуже мало побічних ефектів, які можна контролювати в більшості випадків. Його основне показання - FH, хоча його можна застосовувати і при інших захворюваннях. При більш важких формах СН може бути доцільним додавання другого препарату. Рекомендації щодо фармакологічного лікування вказані на основі нових знань про патогенез атеросклерозу та ефективності нових препаратів (11). Незважаючи на невирішені питання, очевидно, що саме в педіатричному віці необхідно розпочинати глобальні профілактичні заходи (12) .

1. Квітерович П.О. Розпізнавання та лікування дисліпідемії у дітей та підлітків. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4200-9. [Опубліковано]

2. Morais A, Lama R, Dalmau J та AEP Nutrition Committee. Гіперхолестеринемія Терапевтичний підхід. Педіатр (Barc) 2009; 70: 488-96. [Опубліковано]

3. Daniels SR, Greer FR та Комітет з питань харчування. Скринінг ліпідів та серцево-судинне здоров'я в дитячому віці. Педіатрія 2008; 122: 198-208. [Опубліковано]

4. Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, McCrindle BW, Newburger JW та ін. Зниження серцево-судинного ризику у педіатричних пацієнтів високого ризику. Наукова заява Експертної групи з питань народонаселення та профілактики Американської асоціації серця; Ради з питань серцево-судинних захворювань у молодих людей, епідеміології та профілактики, харчування, фізичної активності та метаболізму, дослідження високого кров'яного тиску, серцево-судинної медицини та нирок при серцевих захворюваннях; та Міждисциплінарна робоча група з питань якості допомоги та дослідження результатів. Схвалено Американською академією педіатрії. Тираж 2006; 114: 2710-38. [Опубліковано]

5. Далмау Дж. Нові виявляються фактори серцево-судинного ризику в дитячому віці. Esp Pediatr 2001; 54 (додаток 3): 4-8. [Опубліковано]

6. Rodenburg J, Vissers M, Wiegman A, Van Trotsenburg P, Van Trotsenburg P, Van der Graaf A, De Groot E, et al: Лікування статинами у дітей із сімейною гіперхолестеринемією. Чим молодший, тим краще. Тираж 2007; 116: 664-8. [Опубліковано]

7. Ферранті С, Людвіг Д.С. Буря над статинами - суперечка навколо фармакологічного лікування у дітей. N Engl J Med 2008; 359: 1309-13. [Опубліковано]

8. Avis MJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJP та ін. Систематичний огляд та мета-аналіз терапії статинами у дітей із сімейною гіперхолестеринемією. Arterioscler Thromb Vas Biol 2007; 27: 1803-10.

9. Dalmau J, Vitoria I, Legarda M, Muro D, Sangüesa C. Оцінка товщини каротидного комплексу інтима-медіа при сімейній гіперхолестеринемії в дитинстві. Педіатр (Barc) 2009; 70: 349-53. [Опубліковано]

10. Gagne C, Gaudet D, Brucket E. Ezetemibe Study Group. Ефективність та безпека езетемібу, який одночасно застосовують з аторвастатином або симвастатином у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Тираж 2002; 105: 2469-75. [Опубліковано]

11. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Медикаментозна терапія ліпідних аномалій високого ризику у дітей та підлітків: наукова заява Комітету Американської кардіологічної асоціації з питань атеросклерозу, гіпертонії та ожиріння у молоді, Ради з питань серцево-судинних захворювань у молодих людей та Ради з питань серцево-судинних сестер Тираж 2007; 115: 1948-67. [Опубліковано]

12. Кук С. Гіперхолестеринемія серед дітей. Коли він високий, а коли справді високий. Тираж 2009; 119: 1075-7. [Опубліковано]