- предметів
- реферат
- Передумови:
- методи:
- результати:
- висновок:
- вступ
- Матеріали і методи
- Дизайн дослідження та учасники
- Рандомізація та сліпота
- Обсяг вибірки
- втручання
- лікування
- Фізичні тренування
- виходи
- Первинні заходи результату
- Заходи вторинного результату
- Інші заходи щодо результату
- Статистичний аналіз
- результат
- учасників
- Основні характеристики
- Відповідність лікарським засобам
- Вплив на ІМТ та HOMA-IR
- Безпека та переносимість вторинних кінцевих точок
- безпеки
- переносимість
- Вплив метформіну на HbA1c та склад тіла
- Вплив метформіну на якість життя та фізичну підготовку
- обговорення
- висновок
- Додаткова інформація
- Документи Word
- Додаткова таблиця 1
- Додаткова таблиця 2
предметів
реферат
Передумови:
Оскільки підлітки з ожирінням та резистентністю до інсуліну можуть бути нестійкими лише до терапії втручанням у спосіб життя, часто використовують додаткові препарати метформіну. Це дослідження досліджує довгострокову ефективність та безпеку метформіну порівняно з плацебо у підлітків із ожирінням та резистентністю до інсуліну.
методи:
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 62 підлітки з ожирінням у віці 10-16 років з резистентністю до інсуліну отримували 2000 мг метформіну або плацебо щодня та два рази на тиждень фізичної культури протягом 18 місяців. Основними кінцевими точками були зміна індексу маси тіла (ІМТ) та резистентності до інсуліну, виміряні за допомогою моделі гомеостазу для оцінки резистентності до інсуліну (HOMA-IR). Вторинними кінцевими точками були безпека та переносимість метформіну. Іншими кінцевими точками були відсоток жиру в організмі та HbA1c.
результати:
Сорок два учасники пройшли 18-місячне дослідження (66% дівчат, середній вік від 13 до 12 років), ІМТ 30, 0 (28, 3 до 35, 0) кг м-2 та HOMA-IR 4, 08 ( 2, 40 - 5, 88)). Медіана АМІ становила +0,2 (-2,9-1,3) кг м-2 (метформіну) проти +1,2 (-0,3 до 2,4) кг м-2 (плацебо) (Р = 0,015). Суттєвої різниці для HOMA-IR не спостерігалося. Про серйозні побічні ефекти не повідомлялося. Медіана зміни процентного вмісту жиру становила -3,1 (-4,8-0,3) порівняно з 80,8 (-3,2-1,6)% (Р = 0,150), у жирі -0, 2 (-5, 2-2, 1) проти + 2,0 (1, 2–6, 4) кг (P = 0, 007) у нежирній масі +2, 0 (-1, 1 до 4, 0) проти +4,5 (1, 3 до 11, 6) кг (P = 0, 047) та AHbA1c +1, 0 (-1, 0 до 2, 3) проти +3, 0 (0, 0 до 5, 0) ммоль моль -1 (P = 0, 020) (метформін проти плацебо).
висновок:
Тривале лікування метформіном у підлітків із ожирінням та резистентністю до інсуліну призводить до стабілізації ІМТ та покращення складу тіла порівняно з плацебо. Тому метформін може бути корисним як допоміжна терапія у поєднанні із способом життя у підлітків із ожирінням та резистентними до інсуліну.
Дитяче ожиріння є важливою проблемою для здоров'я дітей і зростає майже у всіх європейських країнах, США та Канаді. 1 Хоча нещодавно повідомлялося, що поширеність надмірної ваги та ожиріння може стабілізуватися, відсоток все ще високий, тобто 37,8% та 37,8% відповідно. 36, 6% для хлопців та дівчат віком від 11 до 15 років. 2
Ожиріння збільшує ризик інсулінорезистентності (ІР). Діти з ІЧ-ожирінням мають вищий ризик розвитку цукрового діабету 2 типу, метаболічного синдрому 3, 4 та серцево-судинних захворювань. 5, 6 Як відомо, зниження індексу маси тіла (ІМТ) знижує ризик цих захворювань. 7, 8, 9 Однак ІЧ може бути обмежуючим фактором для схуднення у дітей та підлітків із ожирінням. У дослідженні Chiavaroli et al. оцінювали ефективність однорічної програми зниження ваги у дітей з ІР та без неї. Діти без ІР досягли зниження показника BMI-sd (BMI-SDS) після програми втручання для схуднення, тоді як діти з ІР - ні. Тому у дітей із ожирінням та ІР часто розглядаються інші (фармакотерапевтичні) методи лікування для схуднення.
Метформін - протидіабетичний препарат, який зменшує периферичну резистентність до інсуліну, збільшує периферичне споживання глюкози та зменшує печінковий глюконеогенез. Хоча метформін був схвалений для лікування цукрового діабету 2-го віку з 10 років, кількість призначень, що не відповідають міткам, таким як ожиріння, синдром полікістозних яєчників та цукровий діабет 1-го типу, все ще зростає, відсоток від 8 до 20 % 12, 13, 14
Однак є обмежені докази ефективності метформіну при лікуванні ожиріння та ІР у дітей. Систематичний огляд та мета-аналіз п'яти рандомізованих 6-місячних досліджень (n = 320) показав незначне зниження ІМТ (-1,42 кг м -2 (95% довірчий інтервал 0, 83-2, 02)) та виміряв ІР відповідно до оцінки моделі гомеостазу щодо резистентності до інсуліну (HOMA-IR; −2, 01 (95% довірчий інтервал 0, 75–3, 26)). 15 Довгострокові дані про ефективність метформіну обмежуються одним дослідженням, яке вивчало ефективність метформіну протягом 48 тижнів та показало незначне зниження ІМТ. 16 Жодних інших досліджень, тривалість лікування яких перевищувала 6 місяців, не виявлено.
Таким чином, метою цього рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження у підлітків із ожирінням із ІР є вивчення впливу метформіну порівняно з плацебо на зміну ІМТ та ІР (як вимірюється за допомогою HOMA-IR) через 18 місяців. Вторинні кінцеві точки включали безпеку та переносимість, а також зміну відсотка жиру в організмі, HbA1c, якості життя та фізичної підготовленості через 18 місяців.
Матеріали і методи
Ось короткий опис методів, оскільки протокол дослідження був опублікований в іншому місці. 17
Дизайн дослідження та учасники
У цьому 18-місячному багатоцентровому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (ClinicalTrials.gov номер NCT01487993) учасники потрапляли до дитячих амбулаторій навчальних центрів-учасниць (лікарня Святого Антонія в Нойвегейні/Утрехті (липень 2011 р. Березня) 2014 р.) Та лікарні J Босх, Гертогенбос (листопад 2012 р. - березень 2014 р.), Нідерланди). Критерії включення та виключення наведені на рисунку 1. Усі клінічні вимірювання проводились у дитячих амбулаторіях або відділеннях денного перебування цих лікарень; тести на стан проводили в амбулаторії фізіотерапії лікарні св. Антонія та у спортивному медичному центрі лікарні Єроена Боша. Протокол дослідження був схвалений Комітетом медичної етики св. Антонія, Нівегейн/Утрехт, Нідерланди та письмова інформована згода були отримані від батьків та, можливо, дітей (віком 12). Усна згода була отримана від дітей молодшого віку. Усі процедури відповідали Гельсінській декларації та Голландському закону про медичні дослідження, що стосуються людських суб'єктів (ВМО).
Блок-схема постачання.
Повнорозмірне зображення
Рандомізація та сліпота
Прийнятні номери для учасників, що відповідають вимогам, були присвоєні коду рандомізації та номеру лікарського засобу (наприклад, дослідження № 1 відповідає номеру рандомізації 1 та ліку № 1). План випадковості (у блоках по 20 на дослідний центр) був сформований відділом клінічної аптеки лікарні Святого Антонія, використовуючи статистику PASW 18.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США). Протягом 18-місячного періоду лікування як випробовувані, так і студенти були засліплені. Код рандомізації був наданий відділом клінічної аптеки. Жоден з учасників не був розбитий сліпим.
Обсяг вибірки
Для ІМВ було підраховано, що обсяг вибірки для групи 47 на групу мав 90% показників із рівнем значущості 5%, щоб виявити різницю в ІМТ 2,94% (АМІ ± 1 кг м-2). Для AHOMA-IR виявлено, що обсяг вибірки для групи з 60 учасників на групу виявив різницю в 1,6 у HOMA-IR із рівнем значущості 5 та 90%. Враховуючи 20% неповної участі, обсяг вибірки був встановлений на рівні 144 учасників.
втручання
лікування
Усі учасники отримували або таблетки метформіну з негайним вивільненням (Centrapharm, Etten-Leur, Нідерланди), або ті самі таблетки плацебо (Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Гаага, Нідерланди) у режимі збільшення дозування з максимальною дозою дві таблетки двічі . щодня на четвертому навчальному тижні. Пацієнтам рекомендували приймати ліки під час або після сніданку або вечері. У разі проблем з шлунково-кишковим трактом дозу зменшували до останньої добре переносимої дози. Після усунення симптомів дозу знову збільшували до максимум двох таблеток двічі на день, якщо вони переносились. Для оцінки відповідності лікарським засобам під час кожного відвідування лікарні (кожні 3 місяці) проводили підрахунок таблеток на повернутих упаковках ліків.
Фізичні тренування
Всім учасникам фізіотерапевт пропонував фізичне виховання двічі на тиждень. Під час щомісячних телефонних дзвінків та трьох щомісячних відвідувань учасників запрошували відвідати ці тренінги.
виходи
Первинні заходи результату
Первинною кінцевою точкою була зміна ІМТ через 18 місяців (ABMI). ІМТ розраховували як вагу (кг)/((зріст (м)) 2) і оцінювали кожні 3 місяці. Відповідний ІМТ, скоригований на вік та стать, BMI-SDS, розраховували за допомогою "TNO Groeicalculator voor professional" (//groeiweb.pgdata.nl/calculator.asp). В якості другого первинного результату вимірювали 18HOMA-IR через 18 місяців (HOMA-IR = глюкоза в плазмі натще (ммоль 1 -1) × інсулін у плазмі натще (mU l -1)/18 Вимірювали глюкозу в плазмі натще і інсулін у плазмі натще і HOMA-IR розраховувався кожні 3 місяці.
Заходи вторинного результату
Вторинними кінцевими точками були безпека та переносимість метформіну. Тести функції нирок та печінки вимірювали на початковому етапі та кожні 3 місяці під час лікування для вимірювання результатів безпеки. Вимірювали рівні вітаміну В12 і -1 рівень визначали як ненормальний. Переносимість оцінювали відповідно до кількості спостережуваних побічних явищ та досягнення максимального рівня дози. Зареєстровано причини дострокового припинення участі.
Інші заходи щодо результату
Іншими кінцевими точками були зміни у відсотках жиру в організмі, виміряні за допомогою аналізу біоімпедансу з використанням аналітичного вимірювання біоімпедансу між ногами та HbA1c через 18 місяців. Крім того, зміна якості життя була проаналізована за допомогою перевіреного голландського перекладу анкети щодо впливу ваги на якість життя (IWQOL-діти), 19, 20 та зміни фізичної підготовленості, оціненої під час підтверджених тестів на придатність через 18 місяців . Учасників попросили заповнити дієтичний щоденник на початковому рівні, 9 місяців та 18 місяців для розрахунку споживання калорій.
Статистичний аналіз
Всі учасники, які розпочали лікування (тобто використали принаймні одну таблетку метформіну або плацебо) та проаналізували через 18 місяців, проаналізували. Оскільки більшість параметрів зазвичай не розподілялися, дані подаються як медіани з інтерквартильними діапазонами. U-тест Манна-Уітні використовували для оцінки ефекту метформіну порівняно з плацебо після 18 місяців лікування на безперервних шкалах. Тест χ 2 був використаний для порівняння частот категоричних, дихотомічних даних. Всі аналізи проводились із використанням SPSS для Windows версії 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
результат
учасників
Загалом 127 учасників були оцінені на відповідність вимогам (рис. 1). Загалом 62 учасники були призначені для метформіну (n = 32) або плацебо (n = 30), з яких 42 могли бути включені в остаточний аналіз (рис. 1). Один пацієнт із групи плацебо був виключений з аналізу, оскільки цей пацієнт був віддаленим і зміна ІМТ-SDS становила -4,47. Серед учасників, які втратили спостереження, та учасників, які закінчили 18-місячний період лікування (Додаткові таблиці 1 та 2), не було різниці у вихідному віці, статі, ІМТ, HbA1c та HOMA-IR.
Основні характеристики
Основні характеристики аналізованих учасників наведені в Таблиці 1. Загалом було включено більше дівчат, ніж хлопців. В обох групах у більшості учасників спостерігався період раннього пубертату, а сімейний анамнез був позитивним на ожиріння, і часто повідомлялося про діабет. Медіана ІМТ на вихідному рівні становила 29,8 (28, 1–34, 5) кг м –2 для метформіну та 30,5 (28, 7–38, 6) кг м –2 для груп плацебо, відповідно, відповідно до віку та статі ІМТ-SDS 3, 10 (2, 72) -3, 52) та 3, 38 (3, 10–4, 20) (Таблиця 1).
Стіл в натуральну величину
Відповідність лікарським засобам
Двоє учасників не повернули ніяких ліків під час дослідження. У групі метформіну 74% (17/22 учасників) повертали свої коробки з ліками принаймні чотири рази порівняно з 69% у групі плацебо (13/18 учасників). Повернуті поля містили в середньому 28% і 24% його вмісту в групах метформіну та плацебо. У разі повної відповідності вміст, що залишився, повинен становити 7%, оскільки всі коробки з ліками мали надлишок.
Вплив на ІМТ та HOMA-IR
У таблиці 2 представлені 18-місячні результати лікування метформіном порівняно з плацебо; відображаються абсолютні значення ІМТ та інших параметрів, а також зміни протягом 0-18 місяців. Через 18 місяців медіана ABMI становила +0,2 (-2,9-1,3) кг м-2 у групі метформіну проти +1,2 (-0,3-2,4) кг м-2 у групі метформіну. Плацебо (Р = 0,015). Малюнок 2 показує, що цю різницю між цими двома групами можна пояснити зменшенням ABMI у групі метформіну протягом перших 6-9 місяців лікування та подальшим поверненням до вихідного рівня, чого не спостерігалося у групі плацебо.
Стіл в натуральну величину
Вплив метформіну на первинні ІМТ та кінцеві точки HOMA-IR через 18 місяців. a ) зміна ІМТ та HOMA-IR між t = 0 та 18 місяцями; ( b ) медіана MIBMI та AHOMA-IR протягом часу; c ) медіана ІМТ та HOMA-IR протягом часу.
Повнорозмірне зображення
Через 18 місяців суттєвої різниці для AOMOM-IR між двома групами не спостерігалось (табл. 2). Малюнок 2 показує, що згідно з цією відсутністю відмінностей між групами протягом 18 місяців, також немає жодних доказів різниці в профілі AHOMA-IR за час дослідження.
Безпека та переносимість вторинних кінцевих точок
безпеки
Жодної серйозної негативної користі не було в жодної групи. Ниркової або печінкової недостатності не спостерігалось (табл. 3). У трьох учасників групи метформіну рівень вітаміну В12 нижче порога 140 пмоль 1 -1 вимірювали через 18 місяців (136, 117 та 108 пмоль 1 -1).
Стіл в натуральну величину
переносимість
Двоє з дев'яти учасників програли внаслідок подальшого спостереження в групі метформіну, припинили лікування через несприятливі явища. У одного пацієнта була сильна нудота, незважаючи на зменшення дози. Інший пацієнт, який страждав від болю в животі та дискомфорту, не бажав спробувати зменшити дозу і відмовився від дослідження. Четверо учасників групи метформіну не переносили максимальну дозу 2000 мг на добу через несприятливі явища; ці учасники використовували 1000 (n = 3) або 1500 мг на день (n = 1). У групі плацебо жоден учасник не виступив через несприятливі події.
Під час дослідження в обох групах повідомлялося про відомі побічні ефекти метформіну, нудоту та діарею, але учасники, які приймали метформін, страждали значно більше від нудоти (73,9%, n = 17), ніж учасники, які отримували плацебо (42,1%, n = 8) ... Р = 0,0337). Діарея спостерігалася у 60,9% (n = 14) споживачів метформіну та 47,4% (n = 9) споживачів плацебо (P = 0,38; Таблиця 3).
Вплив метформіну на HbA1c та склад тіла
Таблиця 2 та малюнок 3 показують, що HbA1c збільшувався в обох групах, при цьому значно більший приріст у групі плацебо (P = 0,02). Через 18 місяців у жодного з учасників HbA1c не перевищував нормального порогу.
Вплив метформіну на HbA1c та склад тіла через 18 місяців. Ділянки представляють значення A між t = 0 та 18 місяцями. Графіки представляють середні значення.
Повнорозмірне зображення
Вага жиру зменшилась у групі метформіну порівняно зі збільшенням групи плацебо (Р = 0,007) (Таблиця 2; Рисунок 3). Що стосується ваги без жиру, то спостерігалося збільшення на 2,0% (-1,1-4,0,0) у групі метформіну порівняно з +4,5 (1,3,3-1,6) кг у групі плацебо (Р = 0, 047) . Істотної зміни у відсотках жиру в організмі не виявлено (рис. 3).
Вплив метформіну на якість життя та фізичну підготовку
У таблиці 2 наведено результати якості життя, виміряні IWQOL-дітьми. Не було різниці в якості життя у всіх секціях та загальних балах. Через погану участь у фізичних тестах після 18 місяців тести на фізичну форму можна було аналізувати лише в невеликій підгрупі (метформін n = 15, плацебо n = 7; таблиця 2). На початку більше 50% учасників проходили тест на маятникову ходьбу, тому середній бал тесту на маятникову ходьбу був подібним до максимального балу, і в цій невеликій підгрупі не спостерігалося значних відмінностей. Дієти в дієті не були завершені і не були повернуті належним чином, тому неможливо було розрахувати та проаналізувати споживання калорій.
обговорення
У цьому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у підлітків із ожирінням та резистентністю до інсуліну ми виявили, що зв'язок із групою метформіну був пов'язаний з початковим зниженням ІМТ протягом перших 6-9 місяців лікування, після чого ІМТ повернувся ІМТ збільшився у користувачів плацебо. Зміни у складі тіла та HbA1c протягом 18 місяців також були на користь метформіну. На відміну від цього, у групі плацебо спостерігалося стійке збільшення ІМТ протягом 18 місяців. Про серйозні побічні ефекти не повідомлялося, і більшість учасників переносили метформін до 1000 мг двічі на день; лише двоє учасників припинили лікування через несприятливі явища.