Роль гіпоксії при ожирінні. Актуальність HIF-1α у переробці судин людей із зайвою вагою

Ожиріння є однією з епідемічних хвороб 21 століття, за даними ВООЗ, 2,8 мільйона людей помирають від ожиріння або страждають від надмірної ваги, а 1,9 мільярда людей старше 18 років постраждають від надмірної ваги на всій планеті (ВООЗ, 2015). Супутня патологія, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, діабетом, порушеннями опорно-рухового апарату, ... радить вивчення та підхід до ожиріння та тих супутніх аспектів як пріоритет, що створює нові терапевтичні цілі.

Донедавна жирова тканина виконувала роль резервного складу для тіла, утримуючого та теплової та механічної ізоляції тіла з пасивними та самообмеженими функціями. Недавні дослідження підкреслюють пластичність жирового органу у дорослих із цитологічними, судинними та нервовими варіаціями (Cinti, 2005) з неоднорідними метаболічними можливостями, пов’язаними з такими функціями, як регуляція апетиту, метаболізм, розмноження, коагуляція та серцево-судинна функція. Жирова тканина - це складна мережа з рештою тіла, яка впливає на імунну систему, регульовану адипокінами (Sanchez-Muñoz et al, 2005) з імуномодулюючими функціями та наявністю імунних клітин у жировій тканині (Caspar-Bauguil et al, 2005)

гіпоксії
Ілюстрація 1: Жирова тканина та імунна система

Зіткнувшись з дисфункцією жирової тканини, відбувається зміна балансу імунної системи із запальними наслідками (Reyes, 2010- Blancas-Flores et al. 2010- Marcos-Gómez, 2008), що тягне за собою збільшення прозапальних білків у плазмі (TNF-α, IL6, CRP, PAI-1,…)


Ілюстрація 2: Імунні клітини в жировій тканині

Гіпоксія може бути можливим механізмом пояснення запалення, що виникає в жировій тканині при ожирінні

Запропоновано декілька невиключних механізмів, де патогномічний фактор виділяється як гіпоксія гіпоксії. Гіпоксія - це явище, яке може виникати в непатологічних станах (піднімаючись на велику висоту або спадаючи вглиб), виявляючись також на певних стадіях захворювань (Tomita et al. 2011), таких як пухлини (Arvelo and Cotte, 2009), сепсис (Baigorri -González y Balanza, 2005) або загоєння ран (García et al. 2013).


Ілюстрація 3: Блокада HIF-1α та експресія запальних процесів

Щоб зрозуміти клітинний механізм гіпоксії, необхідно поговорити про фактор транскрипції Індуцируваний гіпоксією фактор або HIF. HIF-1 разом з HIF-2 є головними медіаторами клітинної адаптації до гіпоксії (Вагнер, 2011). Фактор, індукований гіпоксією, був виявлений у дослідженнях, пов'язаних з регуляцією гена, що кодує еритропоетин (Wagner, 2011). Комплекс HIF-1 дозволяє експресувати специфічні гени за наявності низьких концентрацій кисню. пізніше спостерігаючи його значення в інших процесах регуляції кисню.


Ілюстрація 4: Зв'язування HIF1alpha з субодиницею 1 бета в гіпоксичних умовах. Кано, 2013. Досягнення діабету

Комплекс HIF складається з двох субодиниць HIF-1α Y HIF-1β, ці білки, кодовані в людині геном HIF1A (Semenza, 1996), є дуже нестабільними за нормоноксичних умов (Arvelo, 2009). Концентрації HIF-1 α знижуються завдяки ефективній деградації системи Убіквітин-протеаза (Altun M et al, 2011), що блокує цей процес у гіпоксичних ситуаціях. Ця гіпоксична ситуація породжує зв'язування фактора HIF-1 з субодиницею 1β, яка при стабілізації регулює експресію генів, що бере участь у ангіогенезі, запаленні та метаболізмі.

Жирова тканина збільшується в розмірі при ожирінні, у цій ситуації потрібна швидка васкуляризація жирових клітин, які їх живлять. Однак через гіпертрофію адипоциту відбувається аваскуляризація, яка визначає зменшення надходження поживних речовин та кисню, що надходить до клітини. Адипоцит досягає розміру близько 150-200 мкм, що перевищує межу дифузії кисню 100 мкм, що тягне за собою задуха адипоцита. Враховуючи складність клітини генерувати a швидко васкуляризація Існує механізм синтезу прозапальних білків (IL6, лептин), збільшення макрофагів та зменшення адипонектину, цей метаболічний процес генерує більшу стійкість до інсуліну (Surmi and Hasty, 2008)

В атеросклеротичних процесах дифузія кисню буде обмежена потовщенням ендотелію та кальцифікацією. Томіта (2011) стверджує, що гіпоксія може бути генерована через підвищену потребу в кисні запальними клітинами з високою метаболічною активністю і що гіпоксія недостатня при ремоделюванні судин без посередництва Т-клітинних рецепторів (RCT) для накопичення HIF-1α . Автор приходить до висновку, що роль гіпоксії визначається також запальним мікросередовищем, що існує прямий зв’язок із адаптивною імунною відповіддю (Caspar-Bauguil et al, 2005), хоча деякі аспекти залишаються вирішеними.

Активізується гіпоксія внаслідок гіпертрофії та гіперплазії жирової тканини, пов’язаної з ожирінням

інші клітинні реакції, що включають окислювальний стрес та реактивні види кисню Е (АФК) (Ros and Medina-Gómez, 2011), що модулює експресію генів, чутливу до окислювально-відновного стану, активуючи HIF-1α і збільшення експресії генів, пов’язаних з ангіогенезом, енергетичним метаболізмом та ремоделюванням судин (Fähling, 2008- Romero et al, 2009)


Ілюстрація 5: Активація HIF-1 у процесах гіпоксії, пов’язаних із ожирінням. Архів бронхо-пневмології, 2015

Висновки

Жирова тканина та імунна система тісно пов’язані

При ожирінні жирова тканина має знижений парціальний тиск кисню

Гіпоксія модифікує експресію великої кількості генів у клітинах жирової тканини, опосередковану HIF-1α, змінюючи судинний малюнок адипоцита

Така ситуація призводить до запальної реакції, яка, здається, схильна до резистентності до інсуліну.

HIF-1α більш виражений в гіпоксичних станах (Lee et al, 2011)

  • Т-і В-клітини беруть участь у ремоделюванні судин. HIF-1α є негативним регулятором судинного запалення та ремоделювання.
  • Пов’язаний оксидативний стрес при ожирінні - ще одна змінна здатна активувати HIF-1α та експресію генів, пов’язаних з ангіогенезом та судинним моделюванням.

    • Бібліографія

    10 фактів про ожиріння. Всесвітня організація охорони здоров'я. http://www.who.int/features/factfiles/obesity/es/ Доступ до мережі 14 травня 2016 р.

    Алтун М та ін Убіквітин-специфічна протеаза 19 (USP19) регулює індукований гіпоксією фактор 1α (HIF-1α) під час гіпоксії. J Biol Chem . 2 012 13 січня; 287 (3): 1962-9. doi: 10.1074/jbc.M111.305615. Epub 2011, 29 листопада. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22128162 Доступ 14 травня 2016 р.

    Arvelo, F та Cotte, C Гіпоксія при злоякісному новоутворенні. Перегляд. Invest Clin 50 (4): 529 - 546, 2009 http://www.scielo.org.ve/pdf/ic/v50n4/art12.pdf

    Байгоррі-Гонсалес, JA. Lorente Balanza Тискулярна оксигенація та сепсис Оксигенація та сепсис тканин Med Intensiva.2005; 29: 178-84 - Т. 29 No 3 DOI: 10.1016/S0210-5691 (05) 74225-X Доступ 14 травня 2016 р.

    Caspar-Bauguil S et al, Жирова тканина як родовий імунний орган: специфічна зміна ожиріння на певному місці. FEBS Lett. 2005 4 липня; 579 (17): 3487-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15953605 Дата доступу: 14 травня 2016 р

    Бланкас-Флорес Херардо, Альманса-Перес Хуліо Сезар, Лопес-Роа Росіо Івет, Аларкон-Агілар Франциско Хав'єр, Гарсія-Македо Ребека, Крус Мігель. Ожиріння як запальний процес. Bol. Med. Hosp. Немовля. Мексика. [журнал в Інтернеті]. 2010 квітня [цитоване 2016 14 травня]; 67 (2): 88-97. Доступно за адресою: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462010000200002&lng=es .

    Гарсія Гонсалес Р. Фернандо, Гаго Форнелл Мануель, Чуміла Лопес Соль, Газтелу Вальдес Вікторіана. Сестринський підхід до екстрених ран. Gerokomos [Інтернет]. 2013 вересень [цитоване 2016 14 травня]; 24 (3): 132-138. Доступно за адресою: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-928X2013000300007&lng=es. http://dx.doi.org/10.4321/S1134-928X2013000300007.

    Lee, K et al. Диференціальна роль Hif1β/Arnt та гіпоксична реакція в жировій функції, фіброзі та запаленні клітинних метаб. Авторський рукопис; доступно в PMC 2012, 5 жовтня. Опубліковано в остаточній редагованій формі як: Cell Metab. 2011 5 жовтня; 14 (4): 491–503. doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.006 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206000/ Доступ 14 травня 2016 р.

    Marcos-Gómez B., Bustos M., Prieto J., Martínez J. A., Moreno-Aliaga M. J . Ожиріння, запалення та резистентність до інсуліну: роль лігандів рецепторів gp 130. Anales Sis San Navarra [Інтернет]. 2008 серп. [Цитоване 2016 14 травня]; 31 (2): 113-123. Доступно за адресою: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272008000300002&lng=es.

    Ожиріння і надмірна вага. Всесвітня організація охорони здоров'я. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/es/ Доступ до мережі 14 травня 2016 р.

    Рейес Дж. Марсела. ЗАПАЛЮЮЧІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОЖИРЕННЯ. Преподобний чил. нутр. [Інтернет]. 2010Dec [цитоване 2016 14 травня]; 37 (4): 498-504. Доступно за адресою: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75182010000400011&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182010000400011.

    Ромеро та ін. Окислювальний стрес у судинній стінці та його потенціал для терапевтичних маніпуляцій. Віртуальна медична бібліотека Куби. 2009 http://www.bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol28_3_09/ibi10309.htm Доступ 15 травня 2016 р.

    Санчес-Муньос Фаусто, Гарсія-Маседо Ребека, Аларкон-Агілар Франциско, Крус Мігель. Адипокіни, жирова тканина та їх взаємозв'язок з клітинами імунної системи. Gac. Мед. Méx [журнал в Інтернеті]. 2005 грудня [цитоване 2016 14 травня]; 141 (6): 505-512. Доступно за адресою: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-38132005000600009&lng=es .

    Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG (червень 1996). «Віднесення гена альфа-індукованого гіпоксією фактора 1 до області збереженого синтезу на миші 12 хромосоми та хромосоми 14q людини». Genomics34 (3): 437-9. doi: 10.1006/geno.1996.0311. PMID8786149

    Сурмі BK, поспішний AH. Інфільтрація макрофагів у жирову тканину: ініціювання, розповсюдження та реконструкція. Майбутній ліпідол. 2008; 3 (5): 545-556. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18978945 Дата доступу: 14 травня 2016 р

    Томіта С та співавт. Патофізіологічна реакція на гіпоксію - від молекулярних механізмів хвороби на виявлення наркотиків: запальні реакції фактору, що індукується гіпоксією 1Alpha (HIF-1Alpha) у Т-клітинах, спостерігається при розробці журналу фармакологічних наук про судинне ремоделювання 115 (4): 433-439, Квітень 2011 р. Доступ за адресою http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/cardioweb1173.htm 15 травня 2016 р.

    Педро Родрігес

    Спеціаліст з інтегративного здоров’я. Він керує та викладає в різних університетських магістерських та аспірантських програмах. Поширювач