Метою скринінгу гемокоагуляції є виявлення порушення в системі згортання крові та з’ясування причин або ризику ускладнень кровотечі. Часто це призначене обстеження, яке лікарі призначають у різних наборах - від одного параметра до повного набору обстежень. У цій статті я хочу представити інформативну цінність окремих тестів та критерії їх індикації.
Трохи введення теорії
Основна роль системи згортання крові - утримувати кров у крові в судинній системі. Система зупинки кровотечі, яка має 2 основні фази, відповідає за зупинку кровотечі.
1. Первинний гемостаз
- Рефлекторна звуження судин
- Адгезія, активація та агрегація тромбоцитів
2. Вторинний гемостаз
- Гемокоагуляція
- Пригнічення згортання
- Тромболізис і відновлення пошкоджених тканин
Звуження судин ушкодженої судини - це основна рефлекторна реакція, яка спрямована на зменшення крововтрати, уповільнення кровотоку та забезпечення умов для остаточного припинення кровотечі. Тромбоцити, прилипаючи до місця пошкодження (за участю фактора фон Віллебранда), утворюють т.зв. первинна гемостатична пробка, яка додатково уповільнює витік крові і створює активну поверхню, на якій активується гемокоагуляція і остаточний згусток крові закривається, закриваючи місце рани.
Таким чином, гемокоагуляція є лише однією з цих фаз. Система складається з відносно складної структури - каскаду факторів, які завдяки взаємній активації призводять до утворення фібринового згустку. У разі незначних травм дрібних судин, іноді для зупинки кровотечі достатньо лише первинного гемостазу, не активізуючи систему згортання. Однак для більшості травм потрібна система коагуляції.
В даний час процес гемокоагуляції описується двома теоріями.
1. Старіша теорія описує утворення тромбу в результаті поступової активації окремих факторів каскаду. За способом активації він поділяється на дві гілки - внутрішню і зовнішню, а кінець - загальну гілку. Зовнішня гілка запускається тканинним фактором, що виділяється після травми (навіть після гемолізу він також виражається у запаленні та пухлинах). Тканинний фактор являє собою суміш тромбопластину та фосфоліпідів і активує фактор VII у присутності Ca 2+. Внутрішня гілка активується при контакті з колагеном та фосфоліпідами після пошкодження безперервності судинного ендотелію. Каскад починається з прекалікреїну та фактора XII, поступово активуються фактори XI, IX, VIII та V. Отриманий продукт активації як зовнішньої, так і внутрішньої гілки активується фактором X у загальній гілці. Фактор Ха, прискорений фактором Va, активує протромбін, а отриманий тромбін потім перетворює фібриноген у фібрин. Ця теорія своєю ясністю дає краще уявлення про процес гемокоагуляції, але не точно описує фактичні події, що передували утворенню тромбу.
2. Новітня теорія краще описує весь процес утворення тромбу, оскільки він відбувається in vivo. Він розділений на 3 фази, при цьому активація фактора VII та поліфункціональний тромбін відіграють вирішальну роль у всій системі.
- Перший - це фаза ініціації, де фактор VII та тканинний фактор є головними суб'єктами. Вони разом з фактором IX продукують активний фактор X. Потім фактор Ха безпосередньо активує протромбін з утворенням тромбіну.
- Тромбін відповідає за перебіг другого фаза посилення, оскільки він активує фактори XI, VIII та V, він активує тромбоцити, судинний ендотелій, моноцити та нейтрофіли, що експресують тканинний фактор, він також активує стабілізуючий фактор фібрину (фактор XIII), білок С (інгібітор згортання крові) та TAFI (інгібітор фібринолізу). Результатом дії активного тромбіну є прискорення процесу активації цілого каскаду, створення реакційних поверхонь із зв’язаними активними факторами, що забезпечує локалізацію процесу.
- Фаза просування є останньою, акторами є активний фактор Ха з коефіцієнтом прискорювача Ва. Результатом є масове вироблення тромбіну та перетворення фібриногену у фібринову мережу, що змінюється під дією фактора XIII на стабільний згусток крові.
Дефіцит або дисфункція одного фактора призводить до ослаблення або дисфункції всього каскаду, що проявляється неможливістю зупинити кровотечу після травми або навіть епізодами спонтанної кровотечі.
Скринінг гемокоагуляції - це набір тестів, які показують стан гемокоагуляції пацієнта і, таким чином, допомагають з’ясувати причини стану кровотечі або потенційно ризик ускладнень кровотечі.
Дослідження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та протромбінового часу (ПТ) є важливою частиною скринінгу гемокоагуляції. Ці тести включають дослідження функції всіх факторів каскаду згортання, крім фактора XIII. Для більш детального тестування ми можемо додати дослідження на фібриноген (Fbg) або тромбіновий час (TT), які безпосередньо фіксують здатність та ефективність утворення згустку фібрину. Також слід провести дослідження рівня тромбоцитів, необхідного як для первинного гемостазу, так і для гемокоагуляції. Дослідження D-димерів також має важливе значення при диференціальній діагностиці тромбоемболічних станів.
Коли вказувати на обстеження гемокоагуляції?
Скринінг показаний пацієнтам із тривалою кровотечею після травми або операції, спонтанною шкірною або слизовою кровотечею або іншими кровотечами неясного походження. Він виявляє порушення гемокоагуляції при хронічних захворюваннях печінки, при застосуванні гормональної контрацепції, під час вагітності, при ускладненнях при народженні та інших гострих станах, таких як дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (ДВЗ) тощо. Ми також використовуємо індивідуальні скринінгові тести на згортання для моніторингу антикоагуляційного лікування. Скринінг гемокоагуляції завжди є частиною передопераційних обстежень, а також може бути призначений як скринінговий огляд у пацієнтів з особистими епізодами кровотеч або сімейною історією розладів кровотечі.
Обстеження гемокоагуляції - важливість обстежень
Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) контролює активність факторів згортання внутрішнього розгалуження. Він демонструє високу чутливість до дефіциту факторів VIII, IX, XI, XII, V, II та фібриногену (FI), а також прекалікреїну (PK) та високомолекулярного кініногену (HMWK). Принципом тесту є активація внутрішньої гілки коагуляції (прекалікреїн та фактор XII) шляхом додавання фосфоліпідів (цефалін) та подальше вимірювання часу згортання після повторного зварювання плазми. Результат виражається як відношення часу згортання пацієнта до нормальної плазми APTT-R. Нормальне значення APTT-R становить від 0,8 до 1,2, що представляє нормальну функцію згортання крові. Однак слід зазначити, що подовження часу тесту APTT відбувається лише тоді, коли спостерігається коефіцієнт опускається нижче 50%.
Протромбіновий час (тромбопластиновий час, швидкий тест) контролює зовнішню систему гемокоагуляції. Тест контролює належну функцію факторів згортання крові II, V, VII, X та фібриногену. Вимірюється час, необхідний для утворення тромбу після додавання тканинного фактора як активатора та подальшого повторного зварювання плазми. Результат виражається як співвідношення протромбіну - PT-R (співвідношення часу проби пацієнта до контрольного часу) або, у випадку моніторингу кумарину, як міжнародне стандартне співвідношення (INR). Нормальне значення - від 0,8 до 1,2.
Тромбіновий час контролює перетворення фібриногену у фібрин. Вимірюється час, необхідний для утворення тромбу після додавання певної кількості тромбіну в якості активатора та після повторного зварювання плазми. Результат виражається як співвідношення тромбіну - TT-R (співвідношення часу вибірки пацієнта до контрольного часу). Нормальне значення - від 0,8 до 1,2.
Фібриноген (Клаус) є методом коагуляції для визначення рівня фібриногену. Швидкість утворення згустку фібрину прямо пропорційна концентрації фібриногену в плазмі. В якості активатора використовується стандартизований тромбіновий реагент, більшість аналізів містять бромід гексадиметрину, що дозволяє визначати рівень фібриногену навіть у присутності гепарину. Концентрація фібриногену зчитується з калібрувальної кривої. Нормальне значення у дорослих становить від 1,8 до 3,8 г/л.
Для вивчення концентрації D-димери застосовується імунохімічний тест латекс-аглютинації. Підвищений рівень D-димерів виявляється при всіх захворюваннях із підвищеною коагуляційною активністю, наприклад, TECH, DIC, гіперкоагулюючих станах, IM, CMP, ICHDK, але також під час вагітності, після пологів, після травм, хірургічних втручань та при злоякісних захворюваннях. Підвищений рівень D-димерів після припинення антикоагулянтної терапії представляє підвищений ризик рецидиву ТЕХ. Також у серцевих пацієнтів після ІМ підвищений рівень D-димерів являє собою підвищений ризик ускладнень та несприятливий прогноз.
У діагностиці тромбозу глибоких вен та легеневої емболії D-димер має високу чутливість, але низьку специфічність. Чутливість 93%, а специфічність 25% для TECH. Негативне значення тесту важливо для виключення тромбоемболії, негативне значення виключає ТЕХ у 99,5%. D-димер є реагентом гострої фази, його неспецифічне збільшення може спостерігатися після травм, операцій, вагітності, запалення, захворювань печінки, системних захворювань, раку та старшого віку. Рівень D-димеру зазвичай підвищений у пацієнтів, які нещодавно були госпіталізовані.
Стани та захворювання, які можна виявити за допомогою скринінгу гемокоагуляції
Гемофілія A/B є вродженим дефіцитом фактора згортання крові VIII або IX. У немовлят діагностуються важкі форми з рівнем фактора VIII/IX нижче 1%. Це проявляється спонтанною кровотечею, переважно в суглоби та м’язи. Більш легкі форми можна діагностувати також у зрілому віці, з ускладненнями кровотечі після травми або після операції. Основним проявом є збільшення АЧТЧ-Р. Важкий гемофілік має коефіцієнт АЧТЧ 2,0-3,5 або більше на момент постановки діагнозу. Гемофілія - хвороба хлопчиків, але подовження АЧТЧ з відсутністю фактора VIII/IX виявляється і у жінок-носіїв.
Гемофілія С є вродженим дефіцитом фактора XI, вражає обидві статі і, на відміну від гемофілії A/B, характеризується крововиливами із слизової оболонки, носовими кровотечами, гематурією, менометрорагіями або післяопераційними кровотечами. Ми підхоплюємо хворобу, поширюючи APTT-R.
Хвороба фон Віллебранда є однією з найпоширеніших коагулопатій. Це спричинено дефіцитом або розладом фактора фон Віллебранда, роль якого полягає у зв’язуванні з білками (фактор VIII), колагеном та клітинними поверхнями, де це полегшує адгезію та агрегацію тромбоцитів у місці пошкодження. Він має багато підтипів, подовження АЧТЧ спостерігається головним чином у типу I. Це проявляється шкірними, слизовими або важкими менструальними
кровотеча.
Набута гемофілія є рідкісною, але дуже небезпечною, часто смертельною хворобою. Дефіцит фактора VIII (рідше фактор IX) спричинений аутоантитілами, спрямованими проти цього фактора. Основним проявом є подовження APTT-R у два-три рази. Найчастіше це відбувається у людей похилого віку і, на відміну від гемофілії А/В, проявляється головним чином у шкірних та слизових кровотечах та ускладненнях кровотечі після операції.
Вовчак антикоагулянт, антифосфоліпідні антитіла вони супроводжують найпоширеніші системні захворювання, такі як СЧВ, РА, синдром Шегрена, а також можуть виникати переважно в контексті антифосфоліпідного синдрому або навіть тимчасово після деяких вірусних та бактеріальних інфекцій. Антифосфоліпідний синдром - це тромбофільний синдром, який проявляється тромбозом артерій та вен. Основним проявом є подовження APTT-R, яке не пов’язане з кровотечею. Антифосфоліпідні антитіла відповідають за патологію APTT-R і реагують з активатором фосфоліпідів (цефалін), щоб уповільнити реакцію.
Висновки результатів обстежень гемокоагуляції при антикоагуляційному лікуванні
якщо це антикоагулянтна терапія ефективний, проявляється в патології гемокоагуляційних тестів.
Нефракціонований гепарин (UFH) має дуже сильний анти-IIa ефект і вводиться внутрішньовенно, подовжує переважно АЧТЧ і ТТ, менше РТ. АЧТЧ застосовується для моніторингу терапії гепарином, для ефективного та безпечного лікування подовження повинно бути приблизно вдвічі більше, при болюсному введенні ці тести після введення неможливі. При профілактичному введенні малих доз підшкірно патологія АЧТЧ, як правило, не спостерігається.
Низькомолекулярний гепарин (LMWH) являє собою гепаринову фракцію з більш вираженим анти-Ха-ефектом, її вводять підшкірно профілактично та терапевтично. У більшості пацієнтів ми не спостерігаємо подовження АЧТЧ або ТТ або лише незначного подовження цих тестів у часі після застосування. Однак у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю НМГ накопичується, причому як АЧТЧ, так і ТТ подовжуються, що свідчить про ризик передозування. Однак доцільніше використовувати аналізи активності анти-Ха для моніторингу лікування.
Варфарин є ефективним пероральним антикоагулянтом. Ефект заснований на порушенні синтезу факторів II, VII, IX та X шляхом індукції гіповітамінозу К. При ефективному лікуванні ПТ, особливо АЧТЧ, подовжується. Протромбіновий час прямо пропорційний активності факторів протромбінового комплексу і тому використовується для контролю ефекту від лікування. Більш доцільно використовувати значення INR для моніторингу лікування кумарином. Ефективна антикоагулянтна терапія має значення ПТ у 2-3 рази (INR 2,0-3,0).