Спадкові первинні аміноацидурії
Вірджинія Нунес1,2 та Мануель Палакін2,3 1Університет Барселони, Медичний факультет Відділення фізіологічних наук II. Генетична секція та IDIBELL, 2 Центр біомедичних досліджень у мережі рідкісних захворювань (CIBERER) U730 та U731 та 3 Університет Барселони, Департамент біохімії та молекулярної біології та Інститут біомедичних досліджень Барселони (IRB Barcelona).
Патофізіологія та лікування ПІА
Цистинурія та LPI мають важку патологію. Інші аміноацидурії роблять це з, мабуть, менш релевантними симптомами через їх доброякісність або наше незнання. Хвороба Хартнупа зазвичай не представляє патології у пацієнтів з хорошим харчовим статусом. Іміногліцинурія вважається генетичною ознакою без супутньої патології. Знань про патологічний перебіг двоосновної аміноацидурії та дикарбонової аміноацидурії I типу дуже мало. Очевидно, було описано лише одного гомозиготного пацієнта з двохосновною аміноацидурією I типу, який показав глибоку розумову відсталість без гіперамонемії або непереносимості білка, тоді як у гетерозиготних хворих спостерігається помірна аміноацидурія основних амінокислот. Описано лише двох пацієнтів з дикарбоновою аміноацидурією та розумовою відсталістю. Інші випадки дикарбонової аміноацидурії були виявлені на екранах сечі новонароджених, але без розвитку клінічних симптомів.
Єдиним клінічним проявом цистинурії є утворення цистинових каменів через гіперекскрецію цистину та його низьку розчинність. Цистиновий літіаз призводить до обструкції нирок, інфекції та, зрештою, хронічної хвороби нирок. Цистинуричний літіаз дуже часто повторюється, і деякі пацієнти втрачають функцію однієї з нирок, і в останньому випадку їм може знадобитися позанирковий діаліз. Цистинурія становить 1–2% ниркового літіазу серед населення та 7% серед педіатричних пацієнтів. Лікування цистинурії має кілька етапів. По-перше, виведення цистину зменшується за рахунок обмеження споживання натрію та тваринного білка, щоб зменшити всмоктування цистину та його метаболічного попередника метіоніну. Якщо результати не задовільні, концентрація цистину в сечі знижується до нижче 1 мМ (
250 мг/л) шляхом збільшення споживання рідини (до 3-6 л на добу) або збільшення розчинності цистину в сечі шляхом його підлуговування (рН> 7,5). Якщо лікування не є задовільним, тимчасово починають лікування препаратами з тіоловою групою (D-пеніциламін або переважно α-меркаптопропріонілгліцин (тіопронін)), які утворюють аддукти з цистеїном, підвищуючи їх розчинність. Ці препарати мають побічні ефекти і не вводяться хронічно. Якщо літіаз зберігається, камені видаляють літотрипсією. Розробка нових антицистинових літіазних препаратів без побічних ефектів буде ідеальним рішенням для лікування цистинурії.
У розвинених країнах хвороба Хартнупа зазвичай виявляється в програмах скринінгу амінокислот сечі новонароджених, оскільки вони, як правило, протікають безсимптомно. У деяких пацієнтів спостерігаються симптоми, подібні до пелагри, ймовірно через дефіцит кишкового всмоктування та ниркову реабсорбцію триптофану. Ці пацієнти отримують пероральний ніацин.
Молекулярна основа PIA
Починаючи з 1994 року, року, в якому був ідентифікований перший ген, мутації якого спричиняють цистинурію (SLC3A1), був досягнутий великий прогрес у розумінні молекулярних основ PIA (табл. 1). Цей розвиток мав подвійне значення, клінічне та базове.
За останні 5 років відбувся справжній вибух структур білків-транспортерів з атомною роздільною здатністю. Що стосується транспорту амінокислот, фундаментальну роль відіграють дві структури - бактеріальних переносників LeuT та Glt (Ph). LeuT є членом сімейства нейромедіаторів, що залежать від натрію та хлору, частиною якого є B0AT1 (хвороба Хартнупа). Glt (Ph) є членом сімейства натрій- і калієзалежних транспортерів глутамату, частиною якого є EAAC1 (дикарбонова аміноацидурія). Ці структури дозволяють створювати структурні моделі людських транспортерів, за допомогою яких можна побачити молекулярний дефект мутацій, що викликають PIA. Атомна структура бактеріального амінокислотного обмінника AdiC нещодавно була вирішена як модель для субодиниць транспортера b0, + AT (цистинурія типу B) та y + LAT1 (LPI) (
Рисунок 2. Модель людського транспортера b0, + AT. Транспортер має 12 трансмембранних сегментів з N- та С-кінцевими кінцями, розташованими всередині клітини. а) Бічний вигляд (у площині мембрани) транспортера з цистиновим субстратом (його атоми представлені сферами; C, сірий; O, червоний; N, синій; S, жовтий) у його потенційному місці зв'язування. б) Збільшення місця зв’язування цистину (представлене смужками з забарвленням його атомів, як у а). Показані водневі зв’язки, що координують цистин з чотирма залишками носія (2 серини, Ser; 1 триптофан, Trp; 1 треонін, Thr). Одна з мутацій, що викликають цистинурію, змінює Thr (синім кольором) на іншу амінокислоту. Цю модель створила Джоселін Болдуін (Університет Лідса, Великобританія) з атомної структури AdiC.