Затверджений текст рішення про продовження, ев. No: 2108/07693-P, 2108/07694-P
Затверджений текст рішення про зміни, ев. No .: 2010/02103-ZME
Додаток No 2 до повідомлення про зміну, ev. No .: 2015/04214-Z1A
Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. No .: 2016/05442-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Аспарагіназа 5000 медак
Аспарагіназа 10000 медак
порошок для розчину для ін’єкцій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Аспарагіназа 5000 U медак
1 флакон з порошком 21,6 - 24,5 мг для розчину для ін’єкцій містить 5000 ОД L-аспарагінази, що еквівалентно 83 мккат.
Аспарагіназа 10000 U медак
1 флакон з порошком 43,2 - 49,0 мг для розчину для ін’єкцій містить 10 000 U L-аспарагінази, що еквівалентно 167 мккат.
(1 одиниця L-аспарагінази вивільняє 1 мкмоль аміаку з L-аспарагіну за 1 хвилину при 37 ° C)
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для розчину для ін’єкцій.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Аспарагіназа 5000 (10000) медак призначається як компонент комбінованої протипухлинної терапії гострого лімфобластного лейкозу (ОЛЛ) у дітей та дорослих, а також неходжкинських лімфом у дитячому віці.
4.2 Дозування та спосіб введення
Аспарагіназу 5000 (10000) медак слід вводити тільки досвідченому онкологу.
Щоб зменшити ризик можливої опосередкованої IgE реакції гіперчутливості, пацієнта слід пройти обстеження перед початком терапії та перед подальшими (повторними) лікуваннями:
- Тест на укол (За допомогою зондоподібного інструменту нанесіть на передпліччя 1 краплю готового до використання розчину і введіть його через краплю за допомогою стерильної канюлі в шкіру. Уникайте кровотечі. Протріть краплю через 3 хвилини.,
- або шляхом внутрішньошкірного введення розчину (збільшення концентрацій у відповідному розведенні).
Реакції гіперчутливості, опосередковані IgE, які можна виявити за допомогою шкірного тесту, а також випадки сенсибілізації, опосередкованої антитілами IgG та IgM, описані в літературі. Тому для внутрішньовенного введення рекомендується введення внутрішньовенної пробної дози (1000 ОД внутрішньовенно у вигляді короткочасної інфузії за 1 годину до початку терапії).
Якщо не встановлено інше, середнє значення внутрішньовенно Добова доза для дітей та дорослих при монотерапії становить 200 Од/кг маси тіла або 6000 ОД/м 2 площі поверхні тіла. Залежно від індивідуальних обставин дозу можна збільшити до 1000 ОД/кг або більше. Вищі разові дози (1500 ОД/кг або 45 000 ОД/м 2 і більше), як правило, даються циклами (наприклад, два рази на тиждень), ніж щодня. У цьому діапазоні доз внутрішньовенне введення є абсолютно необхідним.
Аспарагіназа 5000 (10000) медак найчастіше використовується як частина протоколів комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками. У цих випадках застосовуються спеціальні правила щодо шляху введення, розміру індивідуальної дози та тривалості терапії.
Середній діапазон доз для внутрішньом’язово застосування становить 100 - 400 ОД/кг/день або 3000 - 12000 ОД/м 2/день. Одночасно на кожне місце ін’єкції слід вводити не більше 5000 ОД у 2 мл. Якщо потрібно вводити більше 5000 ОД в одній дозі, слід вибрати кілька місць ін’єкції.
В внутрішньовенно безперервна краплинна інфузія, перерахована кількість L-аспарагінази розчиняється у 250-500 мл фізіологічного розчину або 5% розчину глюкози і вводиться протягом декількох годин.
Для розчинення порошку у флаконі шприцом вводять 2,0 (4,0) мл води для ін’єкцій. обережно прилягайте до внутрішньої стінки флакона (не вводити безпосередньо в порошок або в нього). Розчинення вмісту досягається повільним обертанням (уникайте піноутворення продуванням!). Готовий до використання розчин може виявляти незначну опалесценцію.
Готовий до використання розчин також можна вводити відповідно до терапевтичної схеми внутрішньом’язово без подальшого розведення.
L-аспарагіназу слід вводити як монотерапію або в комбінованій терапії до кінця повного терапевтичного циклу. Слід розглянути можливість припинення терапії, якщо виникають побічні реакції або пошкодження органів, які є протипоказанням до L-аспарагінази.
4.3 Протипоказання
- Підвищена чутливість до діючої речовини (E. coli asparaginase) або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
- Пацієнти, які мали або раніше перенесли панкреатит на момент терапії (випадки гострого геморагічного панкреатиту спостерігалися після введення аспарагінази).
- Вагітність та лактація. Пацієнтам дітородного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію або сексуальне утримання під час терапії та протягом 3 місяців після цього.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Під час терапії аспарагіназою можуть виникнути такі небезпечні для життя ситуації:
- анафілактичні реакції,
- гіперглікемічні стани, які можна лікувати інсуліном,
- зміни коагуляції, які можуть вимагати заміщення свіжою плазмою для зменшення ризику кровотечі,
- Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES).
Рекомендовані перевірки та заходи безпеки:
Якщо виникають симптоми алергії, негайно припиніть лікування. Залежно від тяжкості клінічного стану показано призначення антигістамінних препаратів, кортизону або стабілізаторів кровообігу. Після переходу на інший препарат аспарагінази терапію в більшості випадків можна продовжувати.
Якщо виникають порушення згортання крові, слід застосовувати заходи, описані в розділі 4.8 (Розлади коагуляції).
Перед початком терапії слід контролювати рівень електролітів, затримку нирок, трансамінази, глюкозу та сироваткові білки.
Після введення L-аспарагінази рекомендується проводити початковий аналіз крові, рівень електролітів, речовин, які переважно виділяються із сечею, кров та цукор у сечі, коагуляція АЧТЧ, час тромбопластину (ТРТ), антитромбін та D-димер і лише після нормалізації рівень амілази та ліпази в крові, лужної фосфатази, білірубіну, аміаку, тригліцеридів, холестерину та, при необхідності, ЛПНЩ, ЛПНЩ.
Визначення рівнів аспарагінази може бути корисним для виключення зниження ефективності або гіперчутливості через т.зв. "Тиха інактивація". (див. розділ 4.8, Алергічні реакції).
Подальші обстеження слід проводити залежно від клінічного перебігу.
Аналізи крові та фізичні огляди слід проводити в перший рік після закінчення терапії з інтервалом у 4 тижні, на другий та третій роки щоквартально, потім раз на шість місяців.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
L-аспарагіназа може збільшити токсичність інших препаратів, впливаючи на функцію печінки.
Одночасна або негайна попередня обробка вінкристином може збільшити його токсичність, а також ризик анафілактичної реакції.
Одночасне застосування кортикостероїдів та L-аспарагінази може призвести до більш частих змін параметрів коагуляції (наприклад, зниження рівня фібриногену та AT III).
Метотрексат та цитарабін можуть впливати по-різному: попереднє введення цих препаратів може синергетично посилити ефект L-аспарагінази. Подальше введення цих речовин може антагоністично зменшити його дію.
Застосування L-аспарагінази може призвести до коливань факторів згортання крові. Це може збільшити схильність до кровотеч або тромбозів.
Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні антикоагулянтів, таких як кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота або нестероїдні протизапальні засоби.
Через загальну ситуацію, беручи до уваги найбільш часто використовувану комбіновану хіміотерапію, а також основне захворювання, поточна вакцинація живою вакциною збільшує ризик серйозних інфекцій. Тому вакцинацію живою вакциною не слід проводити раніше, ніж через 3 місяці після закінчення повної антилейкемічної терапії.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних. Немає повідомлень про випадки впливу L-аспарагінази під час вагітності, коли застосовували лише L-аспарагіназу. Результат вагітності після комбінованої хіміотерапії, що включає L-аспарагіназу, повідомлявся у 6 випадках. У 7 немовлят (одна пара близнюків) вроджених вад розвитку не спостерігалось, але тимчасова гіпоплазія кісткового мозку спостерігалася у двох немовлят, а хромосомні аномалії та кільцева хромосома - у одного немовляти.
L-аспарагіназу не можна застосовувати під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію.
Невідомо, чи виділяється L-аспарагіназа в жіночому молоці. Оскільки багато препаратів виводиться з грудним молоком та через потенціал серйозних побічних реакцій, L-аспарагіназу не слід застосовувати під час лактації.
Немає даних про вплив L-аспарагінази на фертильність.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Навіть якщо суворо дотримуватись рекомендацій щодо застосування, цей препарат може впливати на реактивність пацієнта до такої міри, що його або її здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Цей побічний ефект посилюється вживанням алкоголю.
4.8 Небажані ефекти
На додаток до імунологічних реакцій на введення чужорідного білка, терапія L-аспарагіназою може спричинити порушення в системах органів, що демонструють високий ступінь протеосинтезу (особливо печінки та підшлункової залози). Оскільки L-аспарагіназа зазвичай використовується в комбінованій терапії, часто важко відрізнити від побічних ефектів інших препаратів.
Побічні реакції класифікуються за заголовками частоти та спадаючої серйозності, використовуючи наступне узгодження:
- дуже часто (≥ 1/10),
- загальні (≥ 1/100 до 10 років, надмірна вага та синдром Дауна.
Тому під час терапії L-аспарагіназою показано регулярне моніторинг рівня цукру в сечі та крові.
Діарея може бути викликана порушеннями екзокринної функції підшлункової залози.
Повідомлялося про поодинокі випадки транзиторного вторинного гіпотиреозу та зниження тироксинзв’язуючого глобуліну. Крім того, повідомлялося про гіпопаратиреоз.
Порушення обміну речовин та харчування
Іноді спостерігається незалежне від дози підвищення рівня сечовини в крові і майже завжди прояв дисфункції метаболізму в надниркових залозах. Іноді може спостерігатися підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові (гіперурикемія) та гіперамоніємія.
Зміни у жирах у крові (наприклад, підвищений або знижений рівень холестерину, підвищення рівня тригліцеридів, підвищення рівня ЛПНЩ і зниження рівня ЛПНЩ, підвищення активності ліпопротеїн-ліпази) також спостерігались, але в більшості випадків протікають без клінічної симптоматики та не потребують змін у терапії. Однак ці зміни також можуть бути пов'язані з одночасним введенням глюкокортикоїдів.
При надзвичайно підвищених рівнях (наприклад, тригліцеридів> 2000 мг/дл) необхідний дуже частий моніторинг через підвищений ризик панкреатиту.
Інфекції та інвазії
Інфекції можуть відбуватися при схемах, що містять L-аспарагіназу. Часто не вдається визначити, чи викликані вони L-аспарагіназою, основним захворюванням або супутніми ліками.
Загальні розлади та стан на місці введення
Підвищена температура тіла може виникати через 2–5 годин після ін’єкції, яка в більшості випадків проходить спонтанно. Болі (болі в суглобах, болі в спині та животі), пов'язані з алергічними реакціями та панкреатитом, спостерігались часто. У дуже рідкісних випадках спостерігалась висока температура, яка загрожує життю (гіперпірексія).
Порушення імунної системи
Порівняно часто специфічні антитіла утворюються проти L-аспарагінази як чужорідного білка, який, з одного боку, може викликати клінічні алергічні реакції, з іншого боку, вони здатні інактивувати L-аспарагіназу.
Алергічні реакції спостерігаються після введення L-аспарагінази протягом терапевтичного циклу у 20 - 35% пацієнтів і можуть проявлятися як місцева еритема, кропив'янка, біль у місці ін'єкції. Анафілактичний шок та проблеми з диханням можуть виникати до 10%.
Імовірність реакцій гіперчутливості зростає із збільшенням кількості введених доз. Однак у рідкісних випадках при першому введенні аспарагінази можуть виникати алергічні реакції.
Нейтралізуючі антитіла до L-аспарагінази можуть бути присутніми у деяких пацієнтів за відсутності клінічних ознак гіперчутливості. Однак ці антитіла можуть спричинити більш-менш швидку інактивацію і, таким чином, прискорене виведення L-аспарагінази ("тиха інактивація"). Тому вимірювання рівня L-аспарагінази представляється доцільним. (детальніше див .: Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) або також "Тест на активність аспарагіназної активності інформації про продукт (MAAT))".
Попереднє внутрішньошкірне тестування не виключає анафілактичних реакцій.
Якщо з’являються ознаки алергічної реакції, негайно припиніть лікування. Залежно від тяжкості клінічної картини показано призначення антигістамінних препаратів, кортизону або стабілізаторів кровообігу. Після переходу на інший препарат аспарагінази терапію в більшості випадків можна продовжувати.
Гепатобіліарні розлади
Зміни в показниках печінки дуже поширені. Також спостерігається збільшення дози лужної фосфатази та сироваткових трансаміназ, ЛДГ, аміаку (гіперамонемія) та білірубіну в сироватці крові. Стеатоз печінки спостерігався дуже часто. У рідкісних випадках повідомлялося про холестаз, жовтяницю, некроз печінкових клітин та летальну печінкову недостатність.
Знижений синтез білка може призвести до зниження рівня білка в сироватці крові. У більшості пацієнтів спостерігається незалежне від дози зниження рівня альбуміну в сироватці крові. Здається, що найбільше постраждали фракції α2 та β, тоді як частка α1 залишається незмінною. Оскільки рівень сироваткового альбуміну важливий для зв’язування та транспорту деяких препаратів, слід контролювати рівень альбуміну в сироватці крові, особливо при застосуванні комбінованої терапії. Набряки можуть виникати в результаті гіпоальбумінемії.
Рівень амілази в крові може зростати під час або після терапії L-аспарагіназою. У цих випадках L-аспарагіназу не слід вводити.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Не повідомлялося про випадки передозування. Специфічних антидотів немає. Лікування симптоматичне та підтримуюче.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: цитостатики, інші цитостатики, код АТС: L01XX02.
L-аспарагіназа каталізує гідроліз L-аспарагіну до L-аспарагінової кислоти та аміаку. Максимальний інгібуючий ефект проявляється у постмітотичній фазі G1.
Вважається, що механізмом дії L-аспарагінази є зниження L-аспарагіну, присутнього в пухлинних клітинах. Після введення L-аспарагінази амінокислота L-аспарагін, необхідна для клітин пухлини, дедалі більше розкладається до L-аспарагінової кислоти та аміаку. В результаті цього дефіцит аспарагіну зупиняє протеосинтез у цих клітинах.
5.2 Фармакокінетичні властивості
L-аспарагіназа як білок не всмоктується шлунково-кишковим трактом, тому її слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Біодоступність після внутрішньом’язового введення в одному клінічному дослідженні оцінюється приблизно в 45%.
Аспарагіназа розподіляється головним чином у внутрішньосудинному просторі, без проникнення через гематоенцефалічний бар’єр або лише з мінімальним проникненням. Тому виснаження L-аспарагіну, спричинене L-аспарагіназою, відбувається переважно у внутрішньосудинному просторі. Оскільки це створює градієнт концентрації між поза- та внутрішньосудинним простором, рівень L-аспарагіну, відповідно, знижується і в позасудинному просторі, наприклад спинномозкова рідина.
Метаболізм L-аспарагінази невідомий, але, ймовірно, може відбуватися розкладом у клітинах ретикулогістіоцитарної системи або пептидазами, присутніми в плазмі.
Період напіввиведення активності L-аспарагінази з плазми крові не залежить від статі, віку, дози або функції нирок або печінки. Огляд періоду напіввиведення аспарагінази medac у клінічному дослідженні у 16 педіатричних пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом de novo виявив середній кінцевий період напіввиведення близько 19 годин (діапазон 12-27 годин).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Докази з опублікованих даних демонструють незначний мутагенний, кластогенний та канцерогенний потенціал L-аспарагінази. Показано, що L-аспарагіназа збільшує частоту вад розвитку (включаючи вади розвитку центральної нервової системи, серця та скелета) та загибель плода у дозах, подібних або більших, ніж ті, що передбачені клінічно (на основі U/м²) у багатьох видів тварин, включаючи мишей ., щури та/або кролики.
Неклінічні дослідження показали, що L-апарагіназа добре переноситься після внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом’язового, підшкірного та паравенозного введення.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Цей препарат не містить допоміжних речовин.