КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Бетаферон 250 мікрограмів/мл, порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Рекомбінантний інтерферон бета-1b * 250 мікрограмів (8,0 млн. МО) на мл після приготування.
* продукується генною інженерією із штаму кишкової палички
Бетаферон містить 300 мікрограмів (9,6 млн. МО) рекомбінантного інтерферону бета-1b в одному флаконі.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій. Стерильний білий до майже білого порошку.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Бетаферон призначений для лікування:
· Пацієнти з одноразовою демієлінізуючою подією з активним запальним процесом, якщо це досить важко, щоб вимагати лікування внутрішньовенними кортикостероїдами, якщо виключені альтернативні діагнози, і якщо у них виявлено високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу ( див. розділ 5.1).
· Пацієнти з рецидивуючим розсіяним склерозом із двома і більше рецидивами протягом останніх двох років.
· Пацієнти з вторинним прогресуючим розсіяним склерозом, з активним захворюванням з рецидивами.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування бетафероном слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Рекомендована доза Бетаферону становить 250 мікрограмів (8,0 млн. МО) в 1 мл відновленого розчину (див. Розділ 6.6), що вводиться підшкірно через день.
Офіційних клінічних чи фармакокінетичних досліджень у дітей та підлітків не проводилось. Однак обмежені опубліковані дані дозволяють припустити, що профіль безпеки у підлітків у віці від 12 до 16 років, які отримували 8,0 млн МО бетаферону підшкірно через день, є подібним до такого у дорослих. Немає інформації щодо застосування Бетаферону дітям до 12 років. Тому Бетаферон не слід застосовувати у цій групі пацієнтів.
Титрування дози зазвичай рекомендується на початку лікування.
Пацієнтам слід починати з дози 62,5 мкг (0,25 мл) підшкірно через день і повільно збільшувати до дози 250 мкг (1,0 мл) через день (див. Таблицю А). Якщо виникають якісь суттєві побічні реакції, час титрування може бути скоригований. Для досягнення адекватної ефективності необхідно дозувати 250 мікрограмів (1,0 мл) через день.
Пакет для титрування з чотирма потрійними упаковками доступний для періоду титрування та первинного лікування пацієнтом Бетафероном, який відповідає потребам пацієнта у перших 12 ін’єкціях. Потрійні упаковки позначені різними кольорами (див. Розділ 6.5).
День лікування
Партія
Гучність
19, 21, 23 відповідно
Таблиця А: Графік титрування дози *
* Якщо виникають будь-які суттєві побічні реакції, час титрування може бути скоригований. Оптимальна доза точно не визначена.
В даний час невідомо, як довго слід лікувати пацієнта. Існує до п’яти років даних про пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом та до трьох років даних про пацієнтів з вторинним прогресуючим розсіяним склерозом у контрольованих клінічних умовах.
Ефективність рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу була продемонстрована для лікування протягом перших двох років. Наявні дані протягом наступних трьох років узгоджуються з постійною ефективністю лікування Бетафероном з часом. У пацієнтів з однією клінічною подією, що свідчить про розсіяний склероз, прогресування до клінічно однозначного розсіяного склерозу суттєво затримувалось протягом п’яти років.
Лікування не рекомендується пацієнтам з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом, які мали менше 2 рецидивів за попередні 2 роки, або пацієнтам із вторинним прогресуючим розсіяним склерозом, захворювання яких не було активним протягом останніх двох років.
Якщо пацієнт не реагує на лікування, напр. стійке прогресування EDSS відбувається протягом 6 місяців або, незважаючи на лікування Бетафероном, лікування принаймні 3 циклами АКТГ або кортикостероїдів.
Для підшкірних ін’єкцій.
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
4.3 Протипоказання
- Початок лікування під час вагітності (див. Розділ 4.6).
- Пацієнти з гіперчутливістю до природного або рекомбінантного інтерферону бета, альбуміну людини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
- Пацієнти з супутньою великою депресією та/або суїцидальними намірами (див. Розділи 4.4 та 4.8).
- Пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки (див. Розділи 4.4, 4.5 та 4.8).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Порушення імунної системи
Введення цитокінів пацієнтам із вже існуючою моноклональною гаммопатією було пов’язане з розвитком системного синдрому підвищеної проникності капілярів із шокоподібними симптомами та летальним наслідком.
Шлунково-кишкові розлади
У рідкісних випадках під час лікування Бетафероном спостерігався панкреатит, часто пов’язаний з гіпертригліцеридемією.
Порушення нервової системи
Бетаферон слід застосовувати з обережністю пацієнтам із попередніми або поточними депресивними розладами, особливо пацієнтам із суїцидальними думками в анамнезі (див. Розділ 4.3). Відомо, що депресія та суїцидальні наміри присутні у зростаючих популяціях пацієнтів з розсіяним склерозом та у поєднанні із застосуванням інтерферонів. Пацієнтам, які отримують Бетаферон, слід доручити негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних намірів. Під час лікування Бетафероном пацієнтів, у яких розвивається депресія, слід ретельно спостерігати та лікувати належним чином. Необхідно розглянути питання про припинення лікування бетафероном (див. Також розділи 4.3 та 4.8).
Бетаферон слід застосовувати з обережністю пацієнтам із судомними нападами та пацієнтам, які отримували антиепілептичні засоби, особливо якщо їх епілепсія недостатньо контролюється антиепілептичними засобами (див. Розділи 4.5 та 4.8).
Цей лікарський засіб містить людський альбумін і тому становить потенційний ризик передачі вірусних захворювань. Не можна виключати теоретичний ризик передачі хвороби Крейтцфельдта - Якоба (CJD).
Регулярні тести функції щитовидної залози рекомендуються пацієнтам з дисфункцією щитовидної залози або за клінічними показаннями.
На додаток до лабораторних досліджень, які, як правило, необхідні для спостереження за хворими на розсіяний склероз, перед початком терапії Бетафероном та періодично після цього рекомендується проводити аналіз крові, включаючи аналізи печінки (наприклад, аналіз крові та диференціальну кількість лейкоцитів) AST (SGOT), ALT (SGPT) та g-GT).
Пацієнтам з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією (окремо або в комбінації) може знадобитися більш ретельний контроль загального аналізу крові, диференціального та рівня тромбоцитів.
За пацієнтами, у яких розвивається нейтропенія, слід ретельно спостерігати на предмет підвищення температури або інфекції. Повідомлялося про випадки тромбоцитопенії із значним зниженням кількості тромбоцитів.
Гепатобіліарні розлади
Під час клінічних випробувань безсимптомне підвищення рівня сироваткових трансаміназ, у більшості випадків легкого та тимчасового характеру, спостерігалося дуже часто у пацієнтів, які отримували бетаферон.
Як і у випадку з іншими бета-інтерферонами, у пацієнтів, які отримували бетаферон, повідомлялося про тяжкі порушення функції печінки, включаючи випадки печінкової недостатності. Найбільш серйозні випадки часто траплялися у пацієнтів, які зазнали дії інших лікарських засобів або речовин, які, як відомо, пов'язані з гепатотоксичністю або в супутніх станах (наприклад, метастатична злоякісність, важка інфекція та сепсис, зловживання алкоголем).
Пацієнти повинні контролюватися на наявність ознак порушення функції печінки. Виникнення підвищених рівня сироваткових трансаміназ є приводом для ретельного моніторингу та дослідження. Слід розглянути питання про припинення прийому Бетаферону, якщо підвищення рівнів є значним або якщо це пов'язано з клінічними симптомами, такими як жовтяниця. Якщо клінічних доказів порушення функції печінки немає, можна розглянути можливість відновлення терапії після корекції рівня печінкових ферментів із належним контролем функції печінки.
Порушення роботи нирок та сечовиділення
Слід бути обережними при призначенні інтерферону бета пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю та слід розглянути ретельний моніторинг.
Повідомлялося про події нефротичного синдрому з різними основними нефропатіями, включаючи колапсовий вогнищевий сегментарний гломерулосклероз (FSGS), мінімальні клубочкові зміни (MCD), мембранно-проліферативний гломерулонефрит (MPGN) та мембранний клубочок (MGGN) під час лікування препаратами бета-інтерферону. Повідомлялося про події в різні моменти часу під час лікування, і вони можуть виникати через кілька років лікування інтерфероном бета. Регулярне спостереження за ранніми ознаками або симптомами, такими як набряк, протеїнурія та ниркова недостатність, особливо рекомендується пацієнтам із підвищеним ризиком захворювання нирок.
Потрібне негайне лікування нефротичного синдрому, і слід розглянути можливість припинення прийому Бетаферону.
Порушення серця та серця
Бетаферон також слід з обережністю застосовувати пацієнтам із проблемами серця. Пацієнтів з тяжкими серцевими захворюваннями, такими як застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця або аритмія, слід контролювати на предмет погіршення стану, особливо на початку лікування Бетафероном. Хоча Бетаферон не має відомих прямих токсичних ефектів на серце, грипоподібні симптоми, пов'язані із застосуванням бета-інтерферонів, можуть бути обтяжливими для пацієнтів з важкими захворюваннями серця. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про дуже рідкісні випадки погіршення стану серця у пацієнтів із тяжкими захворюваннями серця, які тимчасово асоціювались із початком терапії бетафероном.
Рідко повідомлялося про випадки кардіоміопатії. У разі виникнення та підозри на зв’язок із Бетафероном лікування слід припинити.
Тромботична мікроангіопатія (ТМА)
Повідомлялося про випадки тромботичної мікроангіопатії, що проявляється у вигляді тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) або гемолітично-уремічного синдрому (HUS), включаючи летальний результат, під час лікування бета-містять інтерфероном лікарськими засобами. Повідомлялося про події протягом різних періодів лікування, які можуть відбуватися від декількох тижнів до декількох років після початку лікування інтерфероном бета. Перші клінічні ознаки включають тромбоцитопенію, гіпертонію, що почалася, гарячку, симптоми, пов’язані з центральною нервовою системою (наприклад, сплутаність свідомості та парез) та порушення функції нирок. Лабораторні результати, що свідчать про ТМА, включають зниження кількості тромбоцитів, підвищення рівня лактатдегідрогенази в сироватці крові (ЛДГ) внаслідок гемолізу та шистоцити (фрагментація еритроцитів) у мазку крові. Тому, якщо з’являються клінічні ознаки ТМА, рекомендується подальше тестування на вміст тромбоцитів, рівень ЛДГ у сироватці крові, мазки крові та функцію нирок. Після постановки діагнозу ТМА необхідне негайне лікування (з урахуванням плазмообміну) та рекомендується негайне припинення прийому Бетаферону.
Загальні розлади та стан на місці введення
Можуть виникнути важкі реакції гіперчутливості (рідкісні, але важкі гострі стани, такі як спазм бронхів, анафілаксія та кропив'янка). Якщо ці реакції важкі, лікування бетафероном слід припинити та вжити відповідних медичних заходів.
Повідомлялося про некроз місця ін’єкції у пацієнтів, які отримували бетаферон (див. Розділ 4.8). Вони можуть бути великими і включати м’язову фасцію та жирову тканину, в результаті чого з’являються рубці. Іноді необхідне висічення некротичної тканини, рідше трансплантація шкіри. Тоді загоєння може зайняти до 6 місяців.
Пацієнта слід проінструктувати, що якщо у них виникають будь-які шкірні розлади, які можуть бути пов’язані з набряком або відведенням рідини з місця ін’єкції, їм слід проконсультуватися зі своїм лікарем перед повторним введенням Бетаферону.
Якщо у пацієнта є численні ураження, лікування бетафероном слід припинити, поки вони не заживуть. Якщо некроз не дуже великий, пацієнт з ізольованими ураженнями може продовжувати лікування, оскільки деякі пацієнти вилікували некроз у місці ін’єкції під час продовження лікування Бетафероном.
Щоб мінімізувати ризик некрозу місця ін’єкції, пацієнта слід проінструктувати, як:
- використовуйте асептичну техніку під час ін’єкцій
- чергувати місця ін’єкцій з кожною дозою
Частоту реакцій на місці ін’єкції можна зменшити за допомогою автоін’єкції. В основному дослідженні пацієнтів з однією клінічною подією, що свідчить про розсіяний склероз, у більшості пацієнтів застосовували автоін’єктор. У цьому дослідженні реакції на місці ін’єкції, а також некроз у місці ін’єкції спостерігались рідше, ніж в інших основних дослідженнях.
Необхідно регулярно контролювати процес самоін’єкції, особливо якщо виникає реакція на місці ін’єкції.
Як і у всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. У контрольованих клінічних випробуваннях зразки сироватки відбирали кожні 3 місяці для моніторингу розвитку антитіл до бетаферону.
У різних контрольованих клінічних випробуваннях з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом та вторинним прогресуючим розсіяним склерозом у 23% - 41% пацієнтів розвивалася сироваткова нейтралізуюча активність щодо інтерферону бета-1b, підтверджена принаймні двома послідовними позитивними титрами; Від 43% до 55% цих пацієнтів перейшли до рівноважного стану без антитіл (на основі двох послідовних негативних титрів) протягом наступного періоду спостереження у відповідному дослідженні.
Розвиток нейтралізуючої активності в цих дослідженнях був пов'язаний зі зниженням клінічної ефективності лише щодо активності рецидивів. Деякі аналізи показують, що цей ефект може бути більшим у пацієнтів з вищими рівнями титрів нейтралізуючої активності.
У дослідженні у пацієнтів з однією клінічною подією, що свідчить про розсіяний склероз, нейтралізуюча активність, вимірювана кожні 6 місяців, спостерігалася принаймні один раз у 32% (89) пацієнтів, які негайно отримували бетаферон; на основі останньої оцінки, доступної протягом п’яти років, 60% (53) з цих пацієнтів мали негативне одужання. Протягом цього періоду дослідження розвиток нейтралізуючої активності в магнітно-резонансній томографії було пов'язане зі значним збільшенням нових активних уражень та обсягу уражень Т2. Однак, схоже, це не пов'язано зі зменшенням клінічної ефективності (відносно часу до клінічно визначеного розсіяного склерозу (CDMS), часу до підтвердженого прогресування EDSS та частоти рецидивів).
Жодних нових побічних ефектів не було пов'язано з розвитком нейтралізуючої активності.
Перехресна реакція бетаферону з природним інтерфероном бета була продемонстрована in vitro. Однак це тестування не проводилось in vivo, і його клінічна значимість є невизначеною.
У пацієнтів, у яких розвивається нейтралізуюча активність і які припиняють терапію бетафероном, мало і немає доказів.
Рішення про продовження чи припинення лікування має ґрунтуватися на всіх аспектах стану хворого, а не на стані самої нейтралізуючої активності.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Жодних досліджень взаємодії не проводилось.
Ефект від введення 250 мікрограмів (8,0 млн. МО) Бетаферону через день пацієнтам з розсіяним склерозом від їх метаболізму лікарських засобів невідомий. Кортикостероїди або лікування АКТГ під час рецидивів до 28 днів добре переносились пацієнтами, які отримували бетаферон.
Через відсутність клінічного досвіду у пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримують бетаферон та імуномодулятори, крім кортикостероїдів або АКТГ, таке лікування не рекомендується.
Інтерферони знижують активність печінкових цитохрому Р450-залежних ферментів у людей та тварин. Бетаферон слід застосовувати з обережністю у поєднанні з препаратами, що мають вузький терапевтичний індекс і кліренс яких сильно залежить від печінкової системи цитохрому Р450, наприклад протиепілептичні засоби. Також слід бути дуже обережним при будь-якому поточному лікуванні, яке впливає на систему кровотворення.
Жодних досліджень взаємодії з протиепілептичними препаратами не проводилось.
4.6 Вагітність та лактація
Інформація про застосування Бетаферону під час вагітності обмежена. Наявні дані свідчать про підвищений ризик викидня. Початок лікування протипоказано під час вагітності (див. Розділ 4.3).
Жінки дітородного віку
Жінки дітородного віку повинні використовувати адекватну контрацепцію. Якщо пацієнтка, яка використовує Бетаферон, завагітніла або планує завагітніти під час лікування, їй слід повідомити про потенційний ризик та розглянути питання про припинення лікування (див. Розділ 5.3). У пацієнтів з великою кількістю рецидивів перед початком лікування слід оцінити ризик серйозного рецидиву після припинення прийому Бетаферону та можливого підвищеного ризику викидня.
Невідомо, чи виводиться інтерферон бета-1b у грудне молоко. Через ризик серйозних побічних реакцій у немовлят, які годують груддю, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії бетафероном.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Жодних досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось.
Побічні ефекти центральної нервової системи, пов’язані із застосуванням Бетаферону, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами у сприйнятливих пацієнтів.
4.8 Небажані ефекти
Підсумок профілю безпеки
На початку лікування побічні ефекти є загальними, але зазвичай зменшуються при продовженні лікування. Найчастіше спостерігається побічна реакція - це комплекс грипоподібних симптомів (лихоманка, озноб, біль у суглобах, нудота, пітливість, головний біль, болі в м’язах), що зумовлено головним чином фармакологічними ефектами препарату та реакціями на місці ін’єкції. Після введення Бетаферону часто виникають реакції у місці ін’єкції. Такі симптоми, як почервоніння, набряк, зміна кольору, запалення, біль, гіперчутливість, некроз та неспецифічні реакції були суттєво пов'язані з лікуванням Бетафероном 250 мікрограмів (8,0 млн. МО).
Титрування дози зазвичай рекомендується на початку лікування для підвищення переносимості Бетаферону (див. Розділ 4.2). Грипоподібні симптоми також можна придушити введенням нестероїдних протизапальних препаратів. Частоту реакцій на місці ін’єкції можна зменшити за допомогою автоін’єкції.
Табличний перелік побічних реакцій
Наступний перелік побічних явищ базується на звітах клінічних випробувань з Бетафероном (табл. 1, побічні явища та лабораторні відхилення) та на звітах після маркетингу (табл. 2, частота - відома - на основі об’єднаних клінічних випробувань (дуже часто ≥ 1/10, загальний ≥ 1/100 до 5 разів більше вихідного рівня) ´ L * °
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази (SGOT> 5 разів більше вихідного рівня) ´ L * °